富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白抗体相关性脑炎临床特点及转归

许莉 王安海 张晓毅

富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白(leucine-richglimainactivated-1，LGI-1)抗体相关自身免疫性脑炎是近年来新发现的一种免疫相关性脑炎。Honnor等[1]从抗电压门控K+通道自身抗体的患者中发现，其并不是一种通道病而是一种突触疾病，LGI-1才是其具体作用靶点，通过作用其靶点出现多种临床表现。本文报道两例LGI-1抗体相关自身免疫性脑炎，并结合文献分析该病的临床特征及治疗反应，以加强对该病的认识和处理。

1 临床资料

1.1 病例1 男性，60岁，因“发作性幻嗅2个月，突发性意识不清、记忆力下降5 d”入院。缘于2个月前无明显诱因出现发作性幻嗅，未在意。5 d前无明显诱因出现意识不清，四肢强直，持续近10 min，症状自行缓解。期间反复发作幻嗅，夜间睡眠差，睡眠中出现手足不自主动作，投掷、努嘴等动作，记忆力下降，时有幻听。既往一氧化碳中毒病史30年，未行高压氧治疗。入院神经科检查：神清，语畅，躁动，反应迟钝，记忆力差(以近记忆力下降为主)，定向力、计算力正常，余均阴性；内科检查无异常。入院后行简易智能精神状态量表(MMSE)评分20分，主要以记忆力为主。入院查头颅磁共振增强＋DWI检查回示：右侧海马可见斑片状长T1长T2信号，增强无明显强化。腰穿压力140 cmH2O(1 cmH2O＝0.098 kPa)；脑脊液细胞学检查提示：白细胞4×106/L；脑脊液生化：氯120 mmol/L，葡萄糖3.64 mmol/L，脑脊液蛋白0.31 g/L。脑脊液送检：脑脊液抗NMDA抗体阴性，血液抗NMDA抗体阴性，脑脊液抗LGI-1抗体阳性，血抗LGI-1抗体阳性。脑脊液寡克隆区带阴性。脑脊液抗-Hu(±)，抗Ri(＋)，抗CV2(＋)，抗-Amphiphsin(±)。肿瘤标志物筛查、自身抗体筛查、病毒抗体筛查均为阴性，行全身PET检查排除肿瘤。长程视频脑电图检查未见异常痫样发作，增加蝶骨电极提示左侧颞部单个尖波发放。结合患者的临床症状及辅助检查结果考虑为LGI-1抗体阳性边缘叶性脑炎。给予甲基强的松龙1.0 g/d，3 d减量至0.5 g/d，逐渐减量至口服强的松，人免疫球蛋白32.5 g/d，连用5 d。疗程结束后精神症状好转，但睡眠仍不佳。出院强的松逐步减量。出院2个月后随诊患者未再出现幻嗅，记忆力有所恢复，睡眠差，急躁，给予加服富马酸喹硫平，逐步减量。复查头颅影像未见异常。半年后患者再次就诊，自诉幻嗅次数增加，复查脑脊液LGI-1(±)，考虑复查，激素恢复至60 mg/d，加用免疫抑制剂(吗替麦考酚酯片)。随诊至今3年半，已停用激素，左乙拉西坦，现继续口服吗替麦考酚酯片，未出现精神行为异常，癫痫发作，记忆力减退好转，但发病时记忆力缺失仍存在。

1.2 病例2 男性，45岁，因“记忆力减退、精神异常、胡言乱语进行性加重6个月”为主诉入院。患者既往脑外伤，肋骨骨折，肝、肺挫伤病史2年。6个月前无明显诱因出现记忆力差，间断烦躁，夜间胡言乱语，不认识家人，记忆力以近期为主，伴右侧肢体抖动，行头颅MRI未见异常，考虑心理因素未治疗。2个月前睡眠时家人发现口吐白沫，双眼向上凝视，双下肢伸直，持续约20 min症状自行缓解，四肢抽搐症状仍间断出现，伴全身大汗，脾气暴躁，夜间不停说话。入院神经科查体谵妄状态，查体不配合。入院查头颅磁共振增强+DWI检查提示：双侧海马可见斑片状长T1长T2信号，增强无明显强化。腰穿压力150 cmH2O；脑脊液细胞学检查提示：细胞数0；脑脊液生化：氯122 mmol/L，葡萄糖4.01 mmol/L，脑脊液蛋白0.45 g/L。脑脊液送检：脑脊液抗LGI-1抗体阳性，血抗LGI-1抗体阳性。脑脊液寡克隆区带阴性。脑脊液抗-Hu(-)，抗Ri(-)，抗CV2(-)，抗-Amphiphsin(-)。肿瘤标志物筛查、自身抗体筛查、病毒抗体筛查均为阴性。结合患者的临床症状及辅助检查结果考虑为LGI-1抗体阳性边缘叶性脑炎。给予甲基强的松龙1.0 g/d，3 d减量至0.5 g/d，逐渐减量至口服强的松。疗程结束后精神症状好转，但仍有间断大汗、心慌、手足不自主动作。出院强的松逐步减量。出院随诊，半年后复查头颅影像未见异常。随诊至今3年未出现复发。

2 讨论

2.1 临床表现 对于LGI-1抗体相关性脑炎临床特点主要为：癫痫发作(面-肩肌张力障碍)、精神行为异常、认知障碍、睡眠障碍、顽固性低钠血症。由Irani SR提出的一种癫痫样发作，是LGI-1抗体脑炎有别于其他自身免疫性脑炎的特征性表现，常早于其他临床症状出现[2]。然而，本例患者的癫痫临床表现主要是幻嗅(强烈刺激性气味)、面部发红、全面强直-阵挛发作。有研究表明LGI-1抗体脑炎患者还可出现其他类型的癫痫发作，例如复杂部分性发作、猝倒发作、伴有立毛肌收缩的单纯部分发作[2]、反复胸部不适感的部分性发作、非惊厥性癫痫持续状态[3]等。对于既往无癫痫病史患者，突然出现痫样发作，需积极查找病因。而且此类疾病的癫痫发作脑电图检查通常未出现异常，只有行蝶骨电极等特殊脑电检查时才有可能捕捉异常放电，可能与病灶在颞叶内侧位置较深有关。

LGI-1抗体相关性脑炎患者临床又一大特点认知障碍，定向力障碍、记忆力下降以及性格改变等[4]。有学者研究发现急性期多数患者言语及空间记忆都存在严重损害[5]。本组患者均出现此类症状，经过治疗后对于发病期间所有记忆仍存在缺失，对于发病前及治疗后记忆均有不同程度恢复。认知能力的下降及恢复不同于其他痴呆患者，其机制并不了解，推测可能与病灶的恢复有关。Irani等[6]研究提示未经免疫治疗的LGI-1蛋白抗体阳性边缘系统脑炎患者受累部位多位于颞叶内侧、海马区域，随着病程发展可出现海马区不同程度萎缩及相应神经系统体征，根据影像波谱分析可出现NAA降低、CHo增高，约89%的患者在病程8个月时存在记忆障碍。本组两例患者出院随诊后复查影像均恢复，未再出现海马区软化或者萎缩，对于其认知能力恢复情况仍需要长期随访。

睡眠障碍在此类患者中均存在，其主要包括嗜睡，失眠[7]，睡眠觉醒周期紊乱等[8]。本组两例患者均表现失眠，屋内来回走动，易醒，有时甚至于彻夜不能入睡，焦躁、大汗。根据多项研究表明[9]，与睡眠有关的解剖结构很广泛，包括额叶底部、脑部皮质、视交叉上核和中脑被盖区的巨细胞区、蓝斑、缝际核、延髓网状结构、网状上行激活系统等。其中视交叉上核及其相关联的视网膜-下丘脑束在觉醒睡眠的周期中，有自身节律性活动的功能，γ-氨基丁酸、5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素和乙酰胆碱等参与睡眠和觉醒的调节过程。对于LGI-1抗体相关性脑炎是否也存在一些递质上的变化，目前因为发病人数较少，缺乏高质量大样本多中心的长期随访研究，对其发病机制尚不清楚，需进一步研究。

2.2 辅助检查 本组两例患者发病初始与影像出现异常间隔时间较长，1例初始症状发作性幻嗅2个月，全面强直-阵挛发作，睡眠障碍，行头颅磁共振未见异常，10 d后复查影像提示右侧海马区长T1长T2。另1例患者初始症状：记忆力减退，精神行为异常半年，头颅影像仍未见异常，2个月前出现癫痫样发作后再次行头颅影像显示双侧海马区异常信号。自身免疫性脑炎患者症状轻重与头颅影像有无之间关系，目前仍有不同程度的争论。早期的核磁检查结果并未见相关改变，后期才出现边缘系统的影像学上改变，尤其是FLAIR序列上特别明显，考虑可能因该技术可抑制自由水(如脑脊液)的信号，而脑组织信号不受影响，使得边缘系统的病灶得以显现。对于高度怀疑自身免疫性脑炎患者定期复查影像或者进行特殊序列影像是非常必要的。

抗LGI-1抗体阳性相关性脑炎几乎不出现伴发肿瘤，本组患者中1例出现脑脊液抗-Hu(-)，抗Ri(-)，抗CV2(-)，抗-Amphiphsin(-)。行PET及肿瘤相关性排查未见异常，目前随访近4年未出现肿瘤情况，继续随访。

3 转归

对于LGI-1抗体相关性脑炎患者，给予免疫治疗后预后较好，本组两例患者，其中1例发病半年以后，出现复发，复查血脑脊液抗LGI-1抗体(±)，影像学无改变，考虑可能与激素减量过快有关，加用免疫抑制剂后症状再次控制，研究显示[10]自身免疫性脑炎临床指南要求患者需全程足量口服激素6个月，但仍有患者在此过程中出现复发，如何去评估免疫治疗的疗程，对于免疫性指标的监测，如何去调整免疫抑制剂及激素，个体化治疗方案有待探索，抗LGI-1抗体滴度可以作为治疗及转归重要的一项监测指标。

综上所述，抗LGI-1抗体阳性相关性脑炎是边缘性脑炎的一种，目前发病率相对较低，其变化多样的临床表现，易被误诊。