成骨不全症下肢畸形的外科治疗进展*

陆叶高鹏李梅

（1.中国医学科学院北京协和医学院整形外科医院，北京 100144；2.中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院骨科，北京 100730；3.中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院内分泌科，北京 100730）

成骨不全症（osteogenesis imperfecta,OI）又称脆性骨病，是一种以骨密度降低、骨脆性增加为特征的临床少见常染色体显性遗传性疾病，文献报道的发病率为1/15000至1/20000[1]。研究表明，编码Ⅰ型胶原的COL1A1和COL1A2基因突变是OI的主要发病机制。Ⅰ型胶原蛋白广泛存在于骨骼、皮肤、巩膜、韧带和肌腱的细胞外基质中[2,3]。OI的主要临床表现为反复多发性骨折、脊柱侧弯、身材矮小、韧带松弛、蓝色巩膜、牙齿异常、听力损失、肺功能下降、心脏瓣膜疾病等[4,5]。OI的诊断主要依靠临床表现，并结合家族史、影像学检查等，需与特发性骨质疏松症等原发性骨骼疾病相鉴别，基因检测可确诊[1,4]。根据遗传学、影像学和临床表现，Silence等学者[6]在1979年将OI分为四型，用来作为OI的临床严重程度分级。2014年，Van和Silence[7]将OI的最新研究进展纳入后，提出OI的改良Silence分型：Ⅰ型：轻型，骨脆性增加伴蓝色巩膜、听力损失，常染色体显性遗传；Ⅱ型：致死型，围产期致死，常染色体显性或隐性遗传；Ⅲ型：进展型，围产期即发生骨折，严重骨质减少伴进行性脊柱侧弯、听力损失直至完全丧失，可伴蓝色巩膜，常染色体显性或隐性遗传；Ⅳ型：重型，反复多发性骨折伴骨骼畸形，但巩膜、听力往往正常，常染色体显性或隐性遗传；Ⅴ型：骨间膜钙化伴肥厚性骨痂（IFITM5突变导致），常染色体显性遗传。

尚无针对成骨不全症病因的治疗方法。对于重症病例，合并严重肢体畸形，无法维持站立日常活动者，可通过手术矫形结合药物、康复等综合治疗来提高患者的生活质量[8]。本文对当前OI下肢畸形的外科治疗进展进行综述，阐述各种方式的适应证、临床疗效、优点以及局限性，以期为临床诊治做出指导。

1 非手术治疗

1.1 药物

成骨不全症尚无根治方法。内科治疗的目标为提高骨强度，降低骨折率，减少肢体畸形，脊柱侧凸，降低慢性疼痛，增加活动度，改善生活质量[9]。目前可用于OI的药物包括：双膦酸盐、特立帕肽、甲状旁腺激素、生长激素等，其中双膦酸盐类药物临床应用最为广泛[10]。双膦酸盐通过抑制破骨细胞活性起到抑制骨质吸收的作用，从而减少骨质丢失、降低骨转换、增加骨密度，最终减少骨折发生[11]。大量研究已证实双膦酸盐治疗OI具有显著的疗效，但治疗剂量、方式、起始时间、适宜疗程等尚未达成共识[12]。特立帕肽与双膦酸盐所起抗骨质吸收作用不同，主要通过促进骨形成，从而增加骨密度，降低骨折机率，但目前其在儿童的安全性尚不清楚[13]。

1.2 石膏、夹板等保守治疗

成骨不全患者可在微小外力下，甚至一次剧烈肌肉收缩时即发生骨折。患者一生中往往会骨折数次至几十次不等。并非所有骨折都需要手术治疗。首次骨折或青枝骨折类稳定骨折可采取石膏、夹板、支具、牵引等保守治疗措施。

Chiarello等[14]所做一组临床对照研究中，将就诊于该机构的29位成骨不全骨折患者随机分成2组，一组采用石膏、支具等保守治疗方法，另一组采用髓内钉等手术方式。结果显示保守治疗组与手术治疗组在延迟愈合、不愈合、畸形愈合等相关并发症方面并无差异。但石膏、夹板等保守治疗需要更长时间的肢体制动，常导致肌力下降、骨质进一步疏松、关节僵硬，甚至形成假关节[15-18]。

2 手术治疗

成骨不全症患者由于基因突变导致Ⅰ型胶原蛋白数量减少或结构异常，使患者骨密度降低、骨脆性增加。患者在轻微外力下即可发生骨折，反复多发性骨折，导致进行性骨骼畸形，影响患者日常活动。目前OI尚没有统一的外科治疗适应证标准。一般认为，青枝骨折等稳定骨折建议采取石膏、支具等保守治疗措施；不稳定骨折、骨折不愈合、合并肢体短缩、患肢严重畸形是手术治疗的主要适应证。禁忌证为全身情况无法耐受手术者[1,4,8]。双膦酸盐可显著改善患者骨质量，降低骨折风险，因此如有条件，外科接骨或矫形手术前进行充分的内科治疗，有助于降低手术风险、提高内固定稳定性。

2.1 接骨板

接骨板是治疗成骨不全症下肢骨折和畸形的选择之一。接骨板的主要适应证包括：成人长骨髓腔封闭无法放置髓内钉、粉碎性骨折、单纯髓内钉无法提供足够稳定性需联合接骨板的患者[19,20]。

接骨板属于偏心固定，易产生力学及生物力学并发症:①OI患者骨质减少、骨皮质菲薄，螺钉在这种疏松骨中没有足够的把持力，易发生接骨板松动、骨折端移位，造成骨折不愈合、畸形愈合[18,21]。②接骨板与骨之间直接接触导致应力遮挡，加速骨质丢失，骨密度进一步降低[22]。③过于坚强的接骨板末端与疏松骨之间的应力作用，常导致接骨板末端骨干处发生骨折[21]。④锁定接骨板的锁定机制和角稳定性，有助于提高接骨板在疏松骨质条件下的稳定性和抗拔出力，但在OI极度骨质疏松条件下的应用仍受到一定限制，失败率较高。

为克服此类严重并发症，Enright[21]和Lin[22]报道了一种骨夹板技术，即在接骨板的对侧放置同种异体骨板，以克服成骨不全患者骨皮质菲薄的问题，增加对侧螺钉把持力，避免内固定松动的手术技术[23]。骨夹板技术的优点包括：①减少骨干所承担的压力负荷，减少了接骨板的扭转和弯曲应力，增加了整个内固定的稳定性，降低了内固定末端的骨折率。②固定稳定可以促进同种异体骨的爬行替代和骨折端的顺利愈合，同时根据Wolff定律，随着肢体的活动和负重，骨折端可进行适应性重构[24]。③骨夹板技术在愈合过程中还阻止了肌肉、肌腱等软组织嵌入骨折端，有利于骨折愈合。Lin等[22]在2013年报道的一组病例中，在69个月的随访期间，没有发生内固定失败；术后12～16周，X线显示骨折端愈合良好；术后1年，同种异体骨大多数融入受体骨中。骨夹板技术很好地增加骨量并改善骨强度，降低了传统的接骨板技术所带来的严重并发症。

2.2 多段截骨联合弹性髓内钉

成骨不全症患者由于下肢反复骨折，易造成长骨重度三维畸形。为矫正畸形，Sofield和Millar[25]在1959年报道了一种多段截骨联合髓内钉治疗成骨不全性长骨重度畸形的手术方法，彻底改变了这种疾病的治疗方式。通过截骨后的重新排列，改变了畸形骨干之前的生物力学特征，避免畸形进一步加重并降低再次骨折风险[26]。目前常用术式为Sofield-Millar截骨术以及改良的Sofield-Millar截骨术[27,28]。以股骨为例，术前根据X线片、CT三维重建，设计截骨部位、角度、宽度、节段等手术方案，保证下肢力线的前提下，尽可能减少截骨次数。Sofield-Millar截骨方式为根据术前设计的截骨部位（通常选择弓状畸形的顶点）逐层切开皮肤、皮下组织、肌肉等，减少剥离骨膜以保证血供，显露畸形骨段，借助于摆动锯按照术前方案进行截骨，然后从股骨大转子部位依次将骨段串联起来。改良Sofield-Millar截骨术以股骨大转子为起点，髓内钉在髓腔中遇到阻力处做标记，切开皮肤、皮下组织、肌肉、骨膜，截骨后串联骨段，再重复上述操作，直至完全纠正畸形[29]。张鹏等[30]在2010年行14例成骨不全股骨畸形的改良Sofield-Mil⁃lar截骨术，段数为2.7±1.0时方可达到满意的临床效果。高鹏等[31]报道了18例长骨接受截骨矫形，单骨平均截骨3.4±0.6处。应在保证下肢力线的前提下尽可能减少截骨、保留骨膜，降低术后骨折端缺血不愈合等风险。随着3D打印技术和虚拟现实技术（VR）的进步，截骨的精准度有望得到显著提高[31]。

为维持截骨术后截骨段的稳定，可采用髓内固定。和接骨板相比，髓内固定属于中心固定，具有力学和生物力学的优越性[32]。骨骺已闭合的成年患者，可使用常规髓内钉。术中需根据患者的髓腔宽度进行适当扩髓，尽量植入大直径髓内钉并行远近端交锁，以增加内固定系统的稳定性。截骨后断端可行自体骨或者同种异体骨植骨[33]。对于骨骺未闭合的儿童患者，应注意保护骨骺、保持患肢生长潜能，此时弹性髓内钉具有独特优势。弹性髓内钉直径较小，弹性好，易塑形，利于穿入多个截骨段，避免了粗钉易穿破菲薄骨皮质的缺点。弹性髓内钉可提供一定的稳定性，利于骨折端愈合。弹性髓内钉作为内部夹板，可以分散长骨的应力，使骨折端保持大体稳定的同时又允许其微动，加速骨痂形成[32-34]。单针系统抗旋转能力弱，仅用于髓腔条件极差的患者。一般选用2根相同弹性系数的髓内钉，预弯后对称置于与之匹配的髓腔中，二者相互支撑，抵消截骨处的分离力和过度加压，同时起到抗旋转、抗弯曲作用[35,36]。

弹性髓内钉为非交锁髓内钉，治疗期间易发生退钉、髓内钉末端刺激局部软组织、突出部位穿破皮肤引发感染、肢体短缩、内外翻畸形等并发症。Gov⁃indasamy等[32]在2018年报道了48例使用弹性髓内钉治疗成骨不全下肢骨折、畸形的患者，术后平均随访20个月，所有患者对手术结果都达到满意以上评价。其中有1/4患者出现弹性髓内钉末端刺激附近软组织引起不适，5例肢体短缩，4例下肢内翻畸形，4例髓内钉突出部位感染以及2例髓内钉移位。但未出现伤口不愈合、延迟愈合和再次骨折等并发症。

2.3 多段截骨联合可延长髓内钉

弹性髓内钉长度固定，无法随着骨骼的发育而延长，常需多次更换，并存在髓内钉松动、移位、滑脱或掉入髓腔或穿透关节等风险。为此，Balay和Dubow[37,38]于1963年设计了一种可固定于骨干近端或远端并可随骨骼生长而延长的髓内钉。可延长髓内钉减少了患儿所需要的再次手术次数。然而，远端T型构件移位等并发症并不少见[39,40]。Sheffield等在20世纪80年代对这种可延长髓内钉进行改造，在其两端分别用T型构件固定，通过在髓腔内旋转使其更稳定地固定在骨骺内。Sheffield报道的病例结果表明，两端同时放置T型构件的内植物相关并发症少，再手术率为20%。然而，将2个伸缩装置放入股骨内时，需要切开膝关节，而置入胫骨时需同时切开膝关节和踝关节[41,42]。为保护关节、减少髓内钉移位、降低手术创伤、避免过度的机械创伤，Fassier和Duval提出了一种新的可延长髓内钉概念。这种新型FD钉相比于Bailey-Dubow式和Sheffield式髓内钉最突出的优点是[43-47]：只需要单一的近段入口点，操作简单，如仅经股骨大转子入路固定股骨骨折或截骨矫形；利用螺纹固定于骨骺中，创伤小，出血少，术后恢复快；无需切开膝、踝关节，内固定不进入关节，不会对关节造成损伤；并发症少，再手术率低，Brike报道的一组病例中再手术率仅为13%。因此FD钉已成为使用最多的可延长髓内钉。

3 术后康复

成骨不全是一种遗传性的骨脆性增加的疾病，重症患者多因自幼反复骨折造成肢体畸形，无法站立行走，关节、韧带、肌肉等结构发育差，严重影响了患者的日常行为能力。对此类患者及早手术矫正下肢畸形，可为下一步的康复训练创造条件。

青春期前的患者，加强功能锻炼具有显著促进骨骼生成的作用。鼓励成骨不全患者一经诊断，即开始内科及相应的外科治疗。术后患肢制动期间，会进一步加重下肢肌肉萎缩，因此要鼓励患者术后主动进行腓肠肌、股四头肌等主要肌肉的等长运动训练。解除制动后，尽早开始科学的术后康复训练计划[48]：掌握使用拐或助行器、支具、矫形器，开展站立、行走训练，全身震动训练等。避免参与身体对抗性运动，避免摔倒。以使患者尽快掌握最基本的站立行走能力，掌握日常生活技能，减轻家庭社会照顾负担，恢复一定的社会活动能力。

综上所述，外科治疗OI下肢严重畸形可显著改善患者的日常活动能力，提高生活质量。成骨不全下肢畸形的外科治疗经历了石膏固定、截骨后接骨板固定、多段截骨联合弹性髓内钉固定以及最新的可延长髓内钉等多种手术方式的演变。弹性髓内钉和可延长髓内钉的临床效果明显优于保守治疗和接骨板治疗。但无论是药物还是手术治疗都只是对症治疗。未来期望通过产前筛查技术、异体干细胞移植、基因靶向治疗等技术，进一步提高成骨不全症的诊治水平[9]。