动态对比增强MRI在胶质瘤中的应用

刘婷婷 席一斌 康晓伟 印弘

(空军军医大学西京医院放射科，陕西 西安 710032)

胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发性肿瘤，具有高度血管化、侵袭性强、中位生存期短和复发率高等特点。胶质瘤的血管生成是其生长及转移的重要基础，并与肿瘤的恶性程度及病理分级密切相关。动态对比增强(dynamic contrast enhanced, DCE)MRI利用匹配的数学或药物代谢模型分析造影剂在组织内分布的动态参数，来反映组织血流灌注及微血管渗透情况。

一、DCE-MRI的基本原理及常用参数

DCE-MRI通过静脉注射对比剂后采用MR T1WI梯度回波序列进行多时相快速动态扫描，再经过后处理获得一系列半定量及定量参数。常用的半定量分析参数包括强化开始时间(onset time)、达峰时间(time to peak)、最大信号强度(maximum signal intensity)等，这些参数易于测量，但由于采集方法和受检个体不同使得患者间和不同研究的结果难以直接比较。此外，描述信号强度-时间曲线的半定量参数包含了血流动力学、血管通透性和血管外-细胞外间隙容量的综合信息，不能区分不同因素对信号变化的贡献。定量分析通过拟合多个药代动力学模型对信号强度-时间曲线进行数学分析计算，获得一系列定量参数，包括血浆与血管外细胞外容积(extravascular extracellular volume, EES)间的容积转移常量(Ktrans)、血浆与EES间的速率常数(Kep)、血管外细胞外容积比(Ve)等，目前最常用的是Tofts模型。定量分析克服了半定量参数的一些缺点，能有效反映灌注及通透性改变等情况，然而一定程度上也面临研究间难以比较的问题。

二、DCE-MRI在胶质瘤中的应用

1.治疗前预测胶质瘤的病理分级：根据2007年WHO脑肿瘤分类标准将胶质瘤分为Ⅰ～Ⅳ级，其中Ⅰ、Ⅱ级属于低级别胶质瘤(low grade glioma, LGG)，Ⅲ、Ⅳ属于高级别胶质瘤(high grade glioma, HGG)。不同级别脑胶质瘤治疗方案及临床预后有很大差异，因此治疗前准确判断胶质瘤的病理级别对临床正确选择治疗方案及预后评估至关重要。尽管活检病理是对胶质瘤进行分级的金标准，但是由于一些肿瘤的生长部位难以取样，且由于胶质瘤的异质性可能导致部分活检结果不准确，因而需要一种能无创地反映肿瘤整体情况的检查方法。常规MRI可根据肿瘤的强化程度初步判断其恶性程度，但其仅能单一反映血脑屏障的破坏程度，不能真实反映肿瘤的血管情况，从而导致判别恶性程度的特异度/敏感度降低生成情况。DCE-MRI是应用动态的成像数据追踪对比剂分子随时间从血管内间隙渗漏到EES中的过程，可反映对比剂分子在胶质瘤的分布情况与胶质瘤微血管通透程度的情况。Zhang等[1]通过对比28例经病理确诊分级的胶质瘤的DCE参数，并采用个体动脉输入函数(individual artery input function, iAIF)算法，发现Ktrans值和Ve值能有效鉴别高低级别胶质瘤，敏感度和特异度分别为Ktrans(0.92, 0.85)、Ve(0.90, 0.85)，这与之前的一些研究[2-3]结论一致，而Kep、Vp等参数无差异，说明胶质瘤恶性程度越高，血管壁渗透性越高，且该研究发现Ⅱ、Ⅲ级胶质瘤之间Ktrans值与Ve值也存在差异(P<0.05)，而Ⅰ、Ⅱ级之间(P>0.05)与Ⅲ、Ⅳ级之间(P>0.05)无明显差异。Ulyte等[4]对49例Ⅳ级、20例Ⅲ级胶质瘤进行分析，发现二者间Ktrans偏度及Ve_90等参数存在差异，然而针对肿瘤强化区域进行分析时未发现Ktrans值或Ve值存在差异。目前的文献报道中一般一致认为DCE-MRI的Ktrans及Ve值能有效鉴别高低级别肿瘤，有助于临床合理选择治疗方案。

2.与其他疾病的鉴别诊断：胶质母细胞瘤(glioblastoma, GBM)治疗需要安全范围内最大范围切除，而原发中枢神经系统淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma, PCNSL)手术收益不大[5]。由于GBM与PCNSL治疗方案及预后截然不同，术前准确鉴别二者至关重要。PCNSL表现多变，在常规MRI上难以与GBM相鉴别。一些研究[6-7]发现PCNSL的平均Ktrans值以及Ve值明显高于GBM(P<0.001)。而另外一些研究[8-9]中并未发现PCNSL与GBM灌注参数之间存在差异。由于目前关于此方面研究数量较少、样本量较少等原因得到的结果并不一致，该方面研究有待进一步扩大样本量以及改进方法。

HGG与单发性脑转移瘤(metastatic tumors, MT)在常规MRI上表现相仿，增强扫描均表现为显著强化，且均易出现坏死。目前一些研究[6, 10-11]并未发现HGG与MT灌注参数之间存在差异。而张微[11]的研究发现HGG瘤周水肿区Ktrans值、Ve值明显高于转移瘤瘤周水肿区(P<0.05)。尽管HGG与MT新生血管机制不同，肿瘤实质在DCE-MRI上均表现为相似的高渗透性，难以鉴别。而胶质瘤具有不同于MT的局部浸润的特点，胶质瘤水肿区存在肿瘤细胞浸润，伴有新生血管形成，因此在DCE-MRI中表现为高渗透性。而MRI周围水肿是由于各种肿瘤因子及大脑静脉受压引起毛细血管内静水压升高从而导致血管通透性增加引起广泛的单纯血管源性水肿，几乎无肿瘤血管的生成，因而在DCE-MRI中水肿区渗透性未见明显增高。

3.预测胶质瘤预后：目前已知胶质瘤分级、病理类型、Karnofsky功能状态评分、手术切除范围、肿瘤强化程度等均与预后相关。近年来一些研究发现DCE参数与胶质瘤的总生存期(overall survival, OS)以及无进展生存期(progression-free survival, PFS)也存在相关性。Nguyen等[12]分别以Ktrans=0.05 min-1、Vp=5 mL/100 g为界将46例胶质瘤分为高Ktrans、Vp组和低Ktrans、Vp组，发现无强化或强化程度低的胶质瘤患者明显较显著强化的胶质瘤患者生存率高，并发现对于整体胶质瘤以及HGG亚组、LGG亚组中均表现为Ktrans值与Vp值越高、生存率越低，且高Ktrans值较高Vp值的死亡风险率更高。Choi等[13-14]GBM的研究发现高Ktrans值与高Ve值预示着更差的OS及PFS，而Vp值与预后并无明显相关性。Ulyte等[4]对高级别胶质瘤的研究中发现Ve值越高，OS及PFS越差，而Ktrans值与预后则无明显相关。总而言之，DCE-MRI有一定潜力反应预后情况，以上结论之所以出现矛盾，可能是由于样本量较小、研究对象存在差异、肿瘤切除范围、放化疗的应用情况以及DCE-MRI不同的采集处理方法等原因所致。

4.预测胶质瘤的分子分型：不同分子类型的胶质瘤对治疗的反应以及预后不尽相同。MRI图像的一些特征可能与不同类型的分子表达相关，目前研究较多的包括血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)高表达、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)扩增等。

VEGF表达-VEGF具有促肿瘤血管生成的作用。有研究[15]认为VEGF短期内可以直接作用于血管内皮细胞，使血管渗透性增加，而长期则促进血管内皮细胞分裂，形成新生血管。Haris等[16]对DCE参数进行造影剂渗漏校正后，发现Ⅱ-Ⅳ级星形细胞瘤VEGF表达与校正后的rCBV值明显相关，而与Ktrans值无明显相关。Awasthi等[14]的研究也证实了该结论。这说明DCE-MRI的rCBV值能一定程度反应VEGF的表达情况，而Ktrans值与VEGF表达无关，也证实了VEGF与肿瘤血脑屏障(brain blood barrier, BBB)长期开放关系不大。

EGFR增殖-EGFR的膜受体络氨酸激酶通路的过反应能引起细胞及血管的异常快速增殖，导致肿瘤的生长和进展。其中在GBM中最常见的是EGFR变体Ⅲ(EGFR vⅢ)突变，发生率约为25%～35%。Arevalo等[17]发现EGFR vⅢ阳性组rVp值和rKtrans值均较EGFR vⅢ阴性组高。另一动物实验[18]发现EGFR vⅢ阳性的肿瘤表现为体积更大、血管异质性更高，Ktrans值及Vp值也更高。还有研究[19]发现EGFR扩增的胶质瘤在化疗期间一般表现为灌注不变或下降，由于EGFR扩增一般预示较差的预后，同时发生的肿瘤灌注不变或下降可能也与更差的预后有关。

5.监测肿瘤对抗血管生成药物治疗的反应：新生血管形成是高级别胶质瘤的一大特点，因此也成为化疗药物的重要靶点，研究较多的抗血管生成药物包括贝伐单抗(Bevacizumab, BVZ)、西地尼布(Cediranib)等。

BVZ是一种人类抗VEGF单克隆抗体，作为一种抗血管药用来治疗恶性胶质瘤的复发。BVZ最近被2015美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)规定为临床指导用药。有Meta分析[20]发现经BVZ治疗后除了CBVmax、Kpsmax外，大多数灌注参数(如Ktrans、Ve等)均表现出一致性下降，说明DCE的灌注参数能有效反映BVZ治疗后肿瘤的药代动力学改变。西地尼布是一种口服的小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，主要抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3和PDGFR，发挥抗肿瘤血管生成作用。Sorensen等[21]发现在给予复发胶母一剂西地尼布治疗后Ktrans立即明显降低预示着更好的预后，Sorensen等与另外一项对新诊断胶母研究的实验[19,22]发现在经西地尼布治疗后CBF持续升高的患者生存期更长，这可能是由于抗血管生成药物治疗的机制并非减少肿瘤血管，而是使异常扩张并高通透性的血管结构和功能正常化，从而改善氧合水平，提高化疗药物的治疗效果。抗血管药物治疗后肿瘤灌注的改变有助于早期判断其是否会对治疗有反应，筛选出更有可能从治疗中获益的患者。

6.肿瘤复发、放射性坏死和假性进展的鉴别：肿瘤切除术后同时进行放疗和替莫唑胺化疗是目前胶质母细胞瘤的标准治疗方法[23]。约25%的胶母在进行放化疗后会出现更明显的强化，这种强化既可能是肿瘤复发，也可能是假性进展。假性进展主要是由坏死组织和炎性细胞组成，并没有发现肿瘤活动性生长。假性进展常发生于放化疗结束后前12 w，Nasseri等[24]发现出现假性进展的胶母比未出现假性进展的生存期更长，这可能是由于放疗后肿瘤血管暂时渗透性增加，药物更容易渗透所致。神经肿瘤学反应评估(The Response Assessment in Neuro-Oncology, RANO)认为在放化疗后12 w内只有新出现的强化病灶大部分位于放疗照射野外或经病理证实才能诊断为真性进展，而常规MR很难鉴别真假性进展。有研究发现放化疗结束三个月后常规MRI出现强化并不完全都是真性进展，而且在这个时期改变治疗可能结果会适得其反。另外有研究[25]发现真性进展组的平均Ktrans值和Ve值均明显高于假性进展，而多元分析则发现仅有平均Ktrans值是唯一可以独立鉴别胶母复发和假性进展的参数。

放射性坏死是一种迟发的增强反应，通常发生于放疗后数月至数年，约80%的放射性坏死发生于放疗结束后3年内。放射性坏死通过迟发不可逆的血管损伤引起组织缺血坏死、脱髓鞘、出血、血脑屏障破坏、水肿等改变，这些改变使造影剂通过血脑屏障，出现类似肿瘤复发的进展性病灶。这种病灶可发生在肿瘤所在部位及周边，也可发生于远隔部位。放射性坏死和肿瘤复发在MRI上均表现为病灶范围扩大、周围水肿以及强化，常规MRI难以鉴别二者。有研究发现常规MRI部分指标在鉴别肿瘤复发与治疗反应中有一定意义，然而其特异度和敏感度均低于60%。Biadas等[26]发现复发胶质瘤较放射性坏死表现出更高的Ktrans值和iAUC值，当Ktrans值为0.19时，诊断胶质瘤复发的敏感度为100%、特异度为83%。白雪冬等[27]的实验也证实了胶质瘤复发组的Ktrans值高于放射性坏死组。因此DCE-MRI能有效鉴别放射性坏死与肿瘤复发，一定程度上可以指导临床治疗方向。

三、总结

DCE-MRI作为一种新型的磁共振灌注成像方法，通过测量相关血流动力学参数综合反映肿瘤组织的血流灌注、新生血管分布及微血管通透性等情况，目前在胶质瘤的分级、对治疗的反应、与假性进展或放射性坏死的鉴别等方面有了较广泛的临床应用，与渐热的分子类型相关性的探索研究也在逐渐兴起。另一方面由于缺乏数据采集、处理、分析等的统一标准，导致相关研究间缺乏可比性，目前已有一些机构开始着手标准化DCE-MRI，其应用有待进一步推广。

参考文献

1ZHANG N, ZHANG L, QIU B, et al. Correlation of volume transfer coefficient Ktrans with histopathologic grades of gliomas [J]. J Magn Reson Imaging, 2012, 36(2): 355-363.

2TOFTS P S, BRIX G, BUCKLEY D L, et al. Estimating kinetic parameters from dynamic contrast-enhanced T(1)-weighted MRI of a diffusable tracer: standardized quantities and symbols [J]. J Magn Reson Imaging, 1999, 10(3): 223-232.

3PATANKAR T F, HAROON H A, MILLS S J, et al. Is volume transfer coefficient [K(trans)] related to histologic grade in human gliomas ? [J]. AJNR Am J Neuroradiol, 2005, 26(10): 2455- 2465.

4ULYTE A, KATSAROS V K, LIOUTA E, et al. Prognostic value of preoperative dynamic contrast-enhanced MRI perfusion parameters for high-grade glioma patients [J]. Neuroradiology, 2016, 58(12): 1197-1208.

5张剑宁, 程岗. 原发性中枢神经系统淋巴瘤的再认识 [J]. 中华神经外科疾病研究杂志, 2016, 15(1): 1-4.

6LU S, GAO Q, YU J, et al. Utility of dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging for differentiating glioblastoma, primary central nervous system lymphoma and brain metastatic tumor [J]. Eur J Radiol, 2016, 85(10): 1722-1727.

7KICKINGEREDER P, SAHM F, WIESTLER B, et al. Evaluation of microvascular permeability with dynamic contrast-enhanced MRI for the differentiation of primary CNS lymphoma and glioblastoma: radiologic-pathologic correlation [J]. AJNR Am J Neuroradiol, 2014, 35(8): 1503 -1508.

8ABE T, MIZOBUCHI Y, NAKAJIMA K, et al. Diagnosis of brain tumors using dynamic contrast-enhanced perfusion imaging with a short acquisition time [J]. Springerplus, 2015, 4: 88.

9LIN X, LEE M, BUCK O, et al. Diagnostic accuracy of T1-weighted dynamic contrast-enhanced-MRI and DWI-ADC for differentiation of glioblastoma and primary CNS lymphoma [J]. AJNR Am J Neuroradiol, 2017, 38(3): 485-491.

10JUNG B C, AREVALO-PEREZ J, LYO J K, et al. Comparison of glioblastomas and brain metastases using dynamic contrast-enhanced perfusion MRI [J]. J Neuroimaging, 2016, 26(2): 240-246.

11张微. DCE-MRI在高级别胶质瘤与脑转移瘤中的鉴别诊断价值 [D]. 青岛大学, 2016.

12NGUYEN T B, CRON G O, MERCIER J F, et al. Preoperative prognostic value of dynamic contrast-enhanced MRI-derived contrast transfer coefficient and plasma volume in patients with cerebral gliomas [J]. AJNR Am J Neuroradiol, 2015, 36(1): 63-69.

13CHOI Y S, KIM D W, LEE S K, et al. The added prognostic value of preoperative dynamic contrast-enhanced MRI histogram analysis in patients with glioblastoma: analysis of overall and progression-free survival [J]. AJNR Am J Neuroradiol, 2015, 36(12): 2235-2241.

14AWASTHI R, RATHORE R K, SONI P, et al. Discriminant analysis to classify glioma grading using dynamic contrast-enhanced MRI and immunohistochemical markers [J]. Neuroradiology, 2012, 54(3): 205-213.

15SHWEIKI D, NEEMAN M, ITIN A, et al. Induction of vascular endothelial growth factor expression by hypoxia and by glucose deficiency in multicell spheroids: implications for tumor angiogenesis [J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 1995, 92(3): 768-772.

16HARIS M, HUSAIN N, SINGH A, et al. Dynamic contrast-enhanced derived cerebral blood volume correlates better with leak correction than with no correction for vascular endothelial growth factor, microvascular density, and grading of astrocytoma [J]. J Comput Assist Tomogr, 2008, 32(6): 955-965.

17AREVALO-PEREZ J, THOMAS A A, KALEY T, et al. T1-weighted dynamic contrast- enhanced MRI as a noninvasive biomarker of epidermal growth factor receptor vIII status [J]. AJNR Am J Neuroradiol, 2015, 36(12): 2256-2261.

18POLITI L S, BRUGNARA G, CASTELLANO A, et al. T1-weighted dynamic contrast-enhanced mri is a noninvasive marker of epidermal growth factor receptor vIII status in cancer stem cell-derived experimental glioblastomas [J]. AJNR Am J Neuroradiol, 2016, 37(6): E49-E51.

19BATCHELOR T T, GERSTNER E R, EMBLEM K E, et al. Improved tumor oxygenation and survival in glioblastoma patients who show increased blood perfusion after cediranib and chemoradiation [J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2013, 110(47): 19059-19064.

20CHOI S H, JUNG S C, KIM K W, et al. Perfusion MRI as the predictive/prognostic and pharmacodynamic biomarkers in recurrent malignant glioma treated with bevacizumab: a systematic review and a time-to-event Meta-analysis [J]. J Neurooncol, 2016, 128(2): 185-194.

21SORENSEN A G, BATCHELOR T T, ZHANG W T, et al. A "vascular normalization index" as potential mechanistic biomarker to predict survival after a single dose of cediranib in recurrent glioblastomapatients [J]. Cancer Res, 2009, 69(13): 5296-5300.

22SORENSEN A G, EMBLEM K E, POLASKOVA P, et al. Increased survival of glioblastoma patients who respond to antiangiogenic therapy with elevated blood perfusion [J]. Cancer Res, 2012, 72(2): 402-407.

23赵建辉, 胡世颉, 李兵, 等. 胶质瘤临床诊疗研究进展 [J]. 中华神经外科疾病研究杂志, 2017, 16(4): 374-377.

24NASSERI M, GAHRAMANOV S, NETTO J P, et al. Evaluation of pseudoprogression in patients with glioblastomamultiforme using dynamic magnetic resonance imaging with ferumoxytol calls RANO criteria into question [J]. Neuro Oncol, 2014, 16(8): 1146-1154.

25YUN T J, PARK C K, KIM T M, et al. Glioblastoma treated with concurrent radiation therapy and temozolomide chemotherapy: differentiation of true progression from pseudoprogression with quantitative dynamic contrast-enhanced MR imaging [J]. Radiology, 2015, 274(3): 830-840.

26BIADAS S, NAEGELE T, RITZ R, et al. Distinguishing recurrent high-grade gliomas from radiation injury: a pilot study using dynamic contrast-enhanced MR imaging [J]. Acad Radiol, 2011, 18(5): 575-583.

27白雪冬, 孙夕林, 王丹, 等. 动态对比增强MRI在鉴别胶质瘤复发及放射性脑损伤中的应用 [J]. 磁共振成像, 2014, 5(1): 1-6.