维生素D与结直肠癌的发生、预防与干预

陈冬芍 张小田

结直肠癌是我国常见恶性肿瘤，其发病率和死亡率均位居我国第五［1］，早期预防和治疗是改善患者生存的重要方式。自从1980年Garland［2］提出维生素D可预防结直肠癌发生的观点之后，在接下来的几十年里，在不同瘤种中（包括结直肠癌）均发现了维生素D缺乏为肿瘤发生的危险因素之一［3-5］。因此，研究维生素D与结直肠癌发生的相关性以及探讨补充维生素D对早期干预及治疗结直肠癌的作用具有重要的临床意义。

一、维生素D的代谢和抑癌机制

维生素D是一种甾体类激素，来源于皮肤（占90%左右）和食物，其在肝脏中经羟基化代谢成25-羟基维生素D［25（OH）D］，由于25（OH）D在血中浓度高，半衰期长，稳定性好，通常用来评估患者的维生素D状态［6］。随后25（OH）D主要在肾脏经1α-羟化酶（CYP27B1）代谢，成为最终活性形式1，25-二羟基维生素D，即［1,25（OH）2D］。

体外研究发现，维生素D能抑制肿瘤细胞增殖、血管生成和诱导凋亡［7］。维生素D拮抗结直肠癌的作用主要通过与维生素D受体（Vitamin D receptor，VDR）结合来实现。VDR是介导维生素D发挥对上皮细胞的增殖、凋亡及细胞周期调节作用的重要受体，几乎在所有的组织和细胞中都有表达［8］。与癌旁正常组织细胞相比，结直肠癌细胞存在VDR基因的过表达［9］。而VDR的高表达与较小肿瘤体积和较高生存率存在正相关［10］。因此使用维生素D参与结直肠癌的预防及治疗存在合理性。

二、维生素D与结直肠癌的发生

维生素D可降低结直肠癌的发生风险首次是由Lappe等［11］证实，其将1 179名健康的绝经后妇女随机分为三组，分别给予1 400～1 500 mg钙、钙加1 100 IU维生素D和安慰剂，连续给予4年，发现与只用钙剂和安慰剂组相比，钙加维生素D组的妇女总体癌症发生风险减少了60%～70%。随后的大多数流行病学研究也都支持维生素D与结直肠癌的发生存在负相关［5，12-14］。

Ma等［5］通过检索Pubmed及EMBASE数据库的前瞻性队列研究进行Meta分析，共约1 000 000对象纳入研究，结果发现摄入维生素D及血维生素D水平较高者与摄入维生素D及血维生素D水平较低者相比，结直肠癌发病率降低，并且血维生素D浓度每升高10 ng/mL，RR下降0.74（95% CI，0.63～0.89）。在另一项包含5项大型研究共计2 330例结直肠癌患者的Meta分析中，研究人员发现维生素D水平高者较维生素D水平低者有更好的总体生存率（HR，0.71；95% CI，0.55～0.91）和疾病相关死亡率（HR，0.65；95% CI，0.49～0.86）［12］。尽管上述观察性队列研究显示维生素D可降低结直肠癌的发生率，但补充维生素D究竟能否降低结直肠癌发生的风险需要在健康人群中进行随机对照临床试验后方能验证。但在结直肠癌中进行的为数不多的关于维生素D的大规模干预研究的结果却发现，补充维生素D并不能减少结直肠癌的发生［15-17］。

第一项是规模最大、历时最久的由美国政府主持的女性健康行动（Womenʹs Health Initiative）随机干预研究［15］。研究人员给予36 282名健康的绝经后妇女每天服用含有1 000 mg 钙以及400 IU维生素D的膳食补充剂或安慰剂，连续观察7年发现膳食补充剂并未降低结直肠癌的发病率（RR，1.08；95% CI，0.86～1.34）。但由于这项研究存在局限性，比如给予的维生素D剂量太低、实验组依从性差、对照组并未严格限制维生素D的摄入以及随访时间相对较短（结直肠癌的潜伏期为10～20年）等，使得最后的结果受到一定的影响。实际上，当维生素D3的剂量为1 640 IU/d时，血液中的25（OH）D才能达到IOM（Institute of Medicine）推荐的浓度（≥20 ng/mL）；而当维生素D的剂量为4 000 IU/d［25（OH）D≥33 ng/mL］时，才能发挥其抗肿瘤的作用，并且没有明显高钙血症的发生［18］。

第二项 RECOED研究［16］纳入了 5 292名老年人，将其随机分为钙组（1 000 mg），维生素D组（800 IU），钙加维生素D组和安慰剂组，连续给予2～5年，观察3年，发现给予维生素D并不能减少肿瘤的发生率（HR，1.07；95% CI，0.92～1.25）和死亡率（HR，0.85；95% CI，0.68～1.06）。同样，这项研究也存在自身的局限性，如随访时间过短、给予的维生素D剂量不高等。

大量临床前和流行病学研究支持给予维生素D能减少结直肠癌的发生，但目前前瞻性临床研究尚不能支持这个结论。美国国家医学院医学研究所（Institute of Medicine）2010年报告指出：补充维生素D的作用仅在骨骼健康领域得到证实，在肿瘤和其他疾病尚未得到证实［19］。鉴于此项报告以及维生素D的相关研究缺乏Ⅰ类证据，在2017年结肠癌和直肠癌的NCCN指南里，专家组不推荐对结直肠癌患者常规筛查维生素D缺乏或补充维生素D［20］。由于已经完成的临床研究存在着自身局限性，因此，我们需要更完善的临床研究来验证补充维生素D究竟能否减少结直肠癌的发生。

目前，正在进行的较大规模临床研究在临床研究设计、补充剂量等方面进行了改进。如VITAL［21］（The Vitamin D and OmegA-3 TriaL，NCT01169259）研究，纳入人数为26 000名健康成年人，男性≥50岁，女性≥55岁，比之前的临床研究纳入的对象相对年轻，能更好地研究维生素D的作用。在这项研究中实验组给予的维生素D的剂量为2 000 IU/d，同时研究者还抽取了治疗前和治疗过程中的血标本，动态监测血中维生素D的变化。同期进行的规模较大的临床研究还有 D-Health［22］（ACTRN12613000743763）研究，纳入人数为25 000人，实验组维生素D的剂量为60 000 IU/mo。以及 FIND（Finnish Vitamin D Trial，NCT01463813）研究，纳入人数为18 000人，实验组维生素D的剂量为1 600 IU/d或3 200 IU/d。虽然这三项研究主要关注的是全因死亡率和肿瘤发生率，并未特异性地观注结直肠癌，但也有望为维生素D是否能减少结直肠癌的发生下一个定论。

三、维生素D与结直肠腺瘤的预防

结直肠腺瘤是结直肠癌最常见的癌前病变［23］，腺瘤到腺癌是结直肠癌发生与发展的重要过程，因此减少腺瘤的发生及复发对预防结直肠癌有重要的临床价值。

为了验证维生素D和结直肠腺瘤之间的关系，人们首先在动物上进行探索。研究发现补充维生素D能以剂量依赖性的方式抑制化学药物诱导小鼠结直肠癌前病变的产生［24］。研究者设置了100 IU/kg，400 IU/kg，1 000 IU/kg，2 500 IU/kg，5 000 IU/kg的浓度梯度，发现当给予小鼠的浓度大于1 000 IU/kg时，血中维生素D的浓度不再变化；而当浓度大于2 500 IU/kg时，化学药物诱导的结直肠不典型增生明显减少。另一项研究使用了维生素D的类似物Ro26-2198（0.01 μg/kg），同样也发现实验组能延缓化学药物诱导的结肠炎的产生，抑制细胞增殖和不典型增生的产生［25］。此外，在人群中的研究发现血清中维生素D的含量与结直肠腺瘤发生的风险呈负相关，这种负性相关在高危腺瘤里更明显［26］。Ahmad等［27］还提出将低血清维生素D状态作为高危腺瘤的一个标志。

尽管上述研究提示维生素D与结直肠腺瘤的发生存在负相关，但临床研究的结果却无法支持这个观点。WBF（Wheat Bran Fiber）［28］研究和UDCA（Ursodeoxycholic Acid）［29］研究分别采用纤维饮食和熊去氧胆酸补充维生素D，其将纳入的健康人群（分别为1 310和1 192）随机分为实验组和对照组，随访时间分别为3.1和3.2年，令人失望的是，这两项研究均未发现维生素D与结直肠腺瘤复发存在相关性。从2005年开始的Vitamin D/Calcium Polyp Prevention Study（NCT00153816）［30］纳入了2 259例结肠息肉或腺瘤切除术后患者，将其随机分为钙组（1 200 mg），维生素D组（1 000 IU），钙加维生素D组和安慰剂组，随访3～5年。与前两项研究的结果一样，维生素D组的复发风险（RR，0.99；95%CI，0.89～1.09）与未给予维生素 D 组（RR，0.95；95%CI，0.85～1.06）的并无明显差别。但进一步分析数据发现，维生素D的作用取决于VDR的基因型［31］。尽管全体患者中并未发现维生素D与腺瘤复发之间的关系，对于有AA基因型者（26%）来说，补充维生素D能减少64%的腺瘤复发风险（RR，0.36；95%CI，0.19～0.69）。

四、维生素D与结直肠癌的晚期治疗

结直肠癌患者的5年生存率为64.9%，但当出现远处转移时，5年生存率只有12.5%［32］。因此探讨维生素D在转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）治疗中的作用能为晚期患者提供可能的治疗手段。

血管生成是转移最主要的机制，而维生素D能抑制内皮细胞增生和减少VEGF诱导的内皮细胞产生来减少肿瘤组织中的血管［33］。因此，维生素D有望能在mCRC的治疗中能发挥一定的作用。

已有的前瞻性随机研究支持维生素D水平与mCRC患者生存存在正相关。CALGB/SWOG 80405（NCT00265850）是一项在2 234名mCRC患者中比较FOLFIRI/FOLFOX联合西妥昔单抗或贝伐单抗的Ⅲ期临床研究［34］，对有血标本的1 043名患者进行回顾性分析显示，血清高维生素D水平（27.5 ng/mL）的患者的中位生存时间（32.6 m vs 24.5 m）和中位无进展生存时间（12.2 m vs 10.1 m）都要优于低维生素D水平（8 ng/mL）的患者。一项包含515名Ⅳ期结直肠癌患者的研究显示，有82%的患者存在维生素D不足（20～29 ng/mL），50%的患者为维生素D缺乏（＜20 ng/mL）［35］。鉴于此，在晚期结直肠癌患者中补充维生素D有重要的临床意义。

SUNSHINE（NCT01516216）研究纳入139名mCRC患者，探索补充维生素D对mCRC患者生存的影响。实验组和对照组均给予FOLFOX联合贝伐单抗治疗，实验组在用药前两周同时给予维生素D8 000 IU/d，随后以4 000 IU/d的剂量维持，而对照组只给予400 IU/d的剂量。结果显示实验组PFS（13.1 m）优于对照组（11.2 m）（HR，0.67；95%CI，0.45～0.99），并且高剂量维生素D没有增加药物的毒性，反而能减少腹泻的发生，提示了维生素D可用于晚期结直肠癌患者姑息化疗，值得在Ⅲ期临床研究中验证。目前仍有许多在结直肠癌患者中进行的以药物治疗为主，补充高剂量维生素D为辅的临床研究，如NCT02603757（纳入人数为60，剂量为2 000 IU/d或50 000 IU/w）、NCT01150877（剂量为≥2 000 IU）等。

五、结语

自从Garland等［2］提出维生素D能预防结直肠癌的观点后，临床前研究和流行病学研究均证实了维生素D与结直肠癌或腺瘤的发生存在负相关，但临床研究的结果却存在争议。一方面，可能是由于结直肠癌发展较慢和混杂因素太多，如阳光照射、户外运动、体重、饮食等；另一方面，临床研究未提供最佳的维生素D剂量，导致其疗效不佳。目前正在进行中临床研究未来有望指导临床中是否需要补充，以及如何补充维生素D，以减少结直肠腺瘤和/或腺癌的发生。维生素D能提高患者的生活质量，并且在晚期肠癌中，补充维生素D联合化学治疗和靶向药物初步显示了改善生存的价值，为营养治疗在晚期肿瘤中的治疗地位提供了依据。