左、右半结肠癌的差异

胡继霖 卢云

结肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，世界范围内其发病率、死亡率居所有恶性肿瘤的第3位［1］。我国结肠癌的发病率居第4位，死亡率居第5位［2］。解剖学上将结肠分为“左半结肠”和“右半结肠”，通常左半结肠包括结肠脾曲、降结肠、乙状结肠和直肠，右半结肠包括盲肠、升结肠和横结肠［3-6］。早在1990年，Buf i ll［4］从分子遗传学角度证实了左、右半结肠癌的差异，首次提出左、右半结肠癌是两种不同的肿瘤，它们在流行病学特征、治疗、预后等方面存在明显差异，随后分子生物学、分子肿瘤学的研究结果进一步支持这一观点，其差异主要表现在以下几个方面。

一、左、右半结肠的胚胎来源、血液供应差异

右半结肠发生于胚胎的中原肠，由肠系膜上动脉供血，静脉血经肠系膜上静脉主要回流入右半肝。左半结肠发生于胚胎的后原肠，由肠系膜下动脉供血，静脉血经由肠系膜下静脉进入脾静脉，再经门静脉左支到左半肝［7-8］。

二、左、右半结肠癌的临床特征差异

右半结肠肠腔较大，肠壁薄易扩张，肿瘤多呈外生隆起性生长，肠内容物多为稀便，故右半结肠癌梗阻症状少见，但全身症状多见，包括乏力、厌食、体重下降、贫血等。左半结肠肠腔狭小，肿瘤多呈浸润性环周生长，肠内容物较干硬，故左半结肠癌梗阻症状多见。左半结肠癌更容易发生同时性肝转移，且往往转移至左半肝，而右半结肠癌发生肝转移时易转移至右半肝，这可能与其静脉回流通路不同有关［9-11］。

三、左、右半结肠癌的流行病学差异

研究发现左、右半结肠癌在结肠癌中的比例分别约61.7%、33.5%，左半结肠癌多见于男性（61.4%），右半结肠癌多见于女性（51.2%），右半结肠癌的平均发病年龄明显高于左半结肠（76 vs 70.6 岁，P ＜ 0.001）［3，5，8，12］。

四、左、右半结肠癌的组织学特征差异

右半结肠癌中的黏液癌、未分化癌、印戒细胞癌的比例高于左半结肠癌（10.6% vs 6.3%，0.7%vs 0.2%，0.9% vs 0.3%，P均＜0.01）［3］，同时右半结肠癌中的低分化肿瘤、T3分期、T4分期、血管侵犯、淋巴结转移的比例均明显高于左半结肠癌（34.9% vs 20.9%，P＜ 0.001；92.2% vs 81.8%，P＜ 0.01；42.3% vs 26.9%，P＜ 0.01；39.7% vs 38.8%，P ＜ 0.001）［12-15］。

五、左、右半结肠癌的分子生物学特征差异

因为左、右半结肠胚胎起源不同，故其分子水平亦有所差异，近年来分子生物学的发展提示结肠癌变的基因通路主要有染色体不稳定性（chromosomal instability，CIN）途径［16］与微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）途径［17］。CIN途径包括致癌基因的激活以及抑癌基因的失活，MSI途径主要涉及错配修复基因MLH1/MSH2的突变或启动子甲基化、生长调节相关基因的突变，这两种基因突变通路与结肠癌发生的部位明显相关。相关研究［18-22］显示，左半结肠癌与抑癌基因（例如APC、P53、SMAD4）的失活、KRAS基因突变以及CpG岛甲基化表型（CIMP＋）相关；而右半结肠癌则与癌基因的激活、BRAF基因突变、MLH1基因的甲基化失活、MSI阳性表达相关。结肠癌分子特征共识分型（CMS）中，右半结肠癌主要是预后差的CMS 1和CMS 3型，约占70%。

六、左、右半结肠癌对靶向治疗反应差异

笔者参加了2016年和2017年的ASCO年会，2016年ASCO年会上CALGB 80405研究结果显示，在OS方面，左半结肠癌患者显著优于右半结肠癌患者（33.3 vs 19.4个月）。同样，无论是接受贝伐单抗治疗人群（31.4 vs 24.2个月）还是西妥昔单抗治疗人群（36 vs 16.7个月），左半结肠癌患者预后更好。在PFS方面，对于接受西妥昔单抗治疗人群，左半结肠癌患者也显著优于右半结肠癌患者（12.4 vs 7.8个月），贝伐单抗组该差异无统计学意义（11.2 vs 9.6个月）。和CALGB80405研究的结果类似，FIRE-3研究结果亚组分析显示：RAS野生型的结直肠癌患者接受一线FOLFIRI联合西妥昔单抗治疗，无论在PFS还是OS，左半结肠癌均较右半结肠癌明显延长，左半结肠癌的OS更是高达38.7个月。

其次，原发肿瘤部位是EGFR靶向治疗的疗效预测指标。多项研究结果显示，在左半结肠癌KRAS野生型患者中，与单纯化疗或化疗联合贝伐单抗的治疗对比，抗EGFR均能带来显著的获益；反之，在右半结肠，与单纯化疗相比，抗EGFR靶向治疗的获益则明显减少或不能获益。加拿大国家癌症中心临床试验组NCIC CTG CO.17研究显示［23］，399名难治性结直肠癌患者随机接受最佳支持治疗或最佳支持治疗＋西妥昔单抗，西妥昔单抗组左半结肠癌患者较右半结肠癌OS及PFS均有明显优势，PFS优势更显著。2016年最新发表的一项在亚洲人群中开展的研究［24］共纳入121例KRAS野生型结直肠癌患者，以标准化疗方案联合靶向药物西妥昔单抗或贝伐珠单抗作为一线治疗方案。研究结果显示，与右半结肠癌患者相比，西妥昔单抗治疗组中左半结肠癌患者的ORR（70.1% vs 33.3%，P=0.024）、PFS（15.0 vs 5.3个月，P＜0.001）和OS（35.8 vs 14.4个月，P=0.031）显著延长，肿瘤原发部位是PFS的独立预测因子（HR：0.240）。贝伐珠单抗治疗组中左、右半结肠癌患者的预后则没有显著差异。

对于转移性结直肠癌，2017年ASCO年会上编号为3515的欧洲多中心研究表明，转移性结直肠癌，原发部位在右半结肠的预后差，OS较短，但是发病部位仅影响肿瘤复发生存时间（survival after relapse，SAR），对DFS没有影响。该作者发现如果根据基因的突变状态将患者分组为RAS和BRAF双野生型和RAS或BRAF突变型以后，得出了具有创新的结论：原发部位结合分子改变，才能更精准的判断转移性结直肠癌的预后。

正是基于上述研究成果，2017版NCCN指南做出了相应更新，认为即使是RAS野生型，右半结肠癌也不能从抗EGFR靶向治疗中获益，或生存获益很小，所以NCCN指南2017版在EGFR单抗一线治疗结直肠癌增加了定语“仅限于左半结肠肿瘤”。 所以目前对于右半结肠癌，不应当使用西妥昔单抗等表皮生长因子受体抑制剂，无论KRAS是野生型还是突变型，其治疗都应为贝伐单抗联合化疗。而原发于左半结肠癌，如KRAS是野生型，首选西妥昔单抗联合化疗。

七、左右半结肠癌预后差异

近年来，结肠癌领域最热门的话题便是关于原发肿瘤部位在临床治疗决策中的作用，也就是业界统称的"选边之争"。虽然肿瘤的位置与结肠癌预后的关系目前尚有部分争议，主流观点认为肿瘤部位是结肠癌独立的预后因素，右半结肠癌与左半结肠癌相比，平均生存时间、5年生存率明显偏低，即使校正了性别、年龄、临床分期、病理类型、治疗等肿瘤预后相关因素，左半结肠癌的预后仍然优于右半结肠癌［3，14］，这表明由于胚胎来源、解剖结构、生理功能等的差异，右半结肠癌可能具有更差的生物学行为［12］。但也有部分研究显示：左右半结肠癌术后5年的OS、无病生存时间（DFS）无明显差异，仅在分层分析发现早期右半结肠癌的OS及DFS高于左半结肠癌，而晚期右半结肠癌的OS、DFS 低于左半结肠癌［14，25-26］。这可能是因为从结肠腺瘤到晚期结肠癌这一演变发展过程中发生的一系列分子事件导致晚期结肠癌的分子特征已完全不同于早期结肠癌，从而导致其在治疗转归、预后等生物学行为方面的不同。

八、左右半结肠癌治疗理念的差异

近年来，肿瘤的个体化治疗越来越受重视，左、右半结肠癌存在着显著差异，临床医生要充分考虑到左、右半结肠癌的这些差异，使治疗更加个体化、精准化。

尽管左半结肠癌是同时性肝转移的高危因素，但左半结肠癌生存期长、预后好，因此，即使是Ⅳ期也应积极治疗，争取在转化治疗后行手术干预。对于KRAS野生型的晚期或复发性左半结肠癌则更推荐应用化疗联合西妥昔单抗治疗；而右半结肠癌在应用西妥昔单抗治疗时要缩短评价时间，避免治疗无效。

由于右半结肠癌本身预后差，微卫星不稳定（MSI-H）发生率高，对于右半结肠癌需要查微卫星不稳定状态，充分评估预后和化疗是否获益。特别是对于Ⅰ/Ⅱ期右半结肠癌者，MSI-H者对5-FU治疗不敏感，但预后较好，在无临床高危因素时，不推荐应用5-FU单药辅助化疗。

不同的胚胎起源导致左、右半结肠癌临床特征、组织学、分子生物学的差异，两种结肠癌的预后也差别明显，因此肿瘤部位可以作为结肠癌的独立预后指标。虽然目前的回顾性分析提示肿瘤部位可能是疗效的预测指标，但需要进一步在以肿瘤部位为分层的前瞻性研究中证实和筛选出更优的治疗策略，在目前结肠癌精准治疗时代，通过个体化评价、精准用药使结肠癌患者获益。