2017年中国急性胰腺炎基础与临床研究进展

郑西 何文华 吕农华

急性胰腺炎(AP)是消化道常见疾病，其病情复杂，病程迁延，给患者家庭和医务工作者带来了沉重负担。在国内胰腺团队共同努力下，AP在流行病学及病因、发病机制、诊断与治疗等方面取得了一系列进展，基于新获取的临床与基础研究证据，为让国内医师了解中国学者在国外SCI期刊发表的AP研究成果，本文就SCI收录的2017年度国内有关AP的临床与基础研究进行综述。

一、流行病学及病因

根据2012年亚特兰大的分类标准，目前关于AP流行病学及病因的研究还比较少。一项纳入了江西省2005年至2012年期间住院的3 260例AP患者的大样本回顾性研究发现，8年间AP发病率逐年增加，胆石症仍是最常见的病因，约占58.7%，而高脂血症位居第二，约占14.3%，酒精作为第三大病因约占4.5%，16.7% AP患者的病因仍然不明确。其中，高脂血症和酒精是男性AP更常见的原因，尤其是中青年，而胆石症是女性AP更常见的原因，老年人尤为突出。同时发现，重症特发性胰腺炎(15.9%)和高脂血症性胰腺炎(14.1%)的病死率明显高于重症胆源性胰腺炎(5.6%)[1]。

吸烟常常是被忽略的因素。西安交通大学第一附属医院回顾性分析了吸烟对高脂血症胰腺炎的影响，发现吸烟者复发率明显高于非吸烟者(50%比9.8%)，且吸烟者无复发的生存期短于非吸烟者(23月比42月)，结论认为吸烟能显著增加高脂血症性胰腺炎的复发率，长期吸烟会影响生存时间[2]。AP患者常常出现内分泌和外分泌功能不全。南京大学医学院附属金陵医院胰腺团队通过长期的随访调查评估AP患者胰腺内、外分泌功能不全的发生率及其危险因素。结果表明，AP导致糖尿病和糖耐量受损的综合发病率为59.3%，高于胰腺外分泌不足。严重胰腺外分泌功能不全的发病率为6.2%，轻中度外分泌功能不全患者约占29.2%。此外，胰腺坏死程度>50%、包裹性坏死和胰岛素抵抗是AP发生新发糖尿病的独立危险因素[3]。

二、发病机制

AP的发病机制是一个复杂的、多因素参与的病理生理过程，这些因素相互作用、相互影响，至今还没有完全阐明。最近，南京大学医学院附属金陵医院普外科重症ICU团队研究发现，重度高三酰甘油血症可以加重重症急性胰腺炎(SAP)患者肾脏的损伤，并在小鼠动物模型中发现，人ApoCⅢ转基因的SAP小鼠的胰腺和肾脏比野生型SAP小鼠更容易遭受严重损伤[4]。也有学者在动物模型中发现，肝素结合细胞因子midkine(MK)在AP中过度表达，重组MK可促进小鼠L-精氨酸诱导的胰腺炎的恢复，因此认为MK可能参与AP中腺泡细胞的再生，重组MK可能是修复AP的一种治疗措施[5]。

免疫抑制是AP发生的初始事件。上海交通大学瑞金医院一项前瞻性研究探讨了程序性细胞死亡分子1(programmed cell death 1，PD-1)与程序性细胞死亡配体1(programmed cell death ligand 1，PD-L1)的表达与AP发生感染并发症的关系，结果发现PD-1/PD-L1表达与AP感染并发症发生率呈正相关，表达PD-L1的CD14+单核细胞百分比增加是AP感染并发症的独立危险因素[6]。PD-1/PD-L1系统在AP发生早期起着至关重要的作用。

西南大学医学院的学者[7]研究了高迁移率蛋白B1(high-mobility group box 1，HMGB1)在SAP肠黏膜屏障功能障碍中的作用。结果发现AP小鼠中HMGB1的表达明显增加，抑制HMGB1可以降低IL-1β、TNF-α等炎症因子的表达，给予HMGB1抗体可显著降低回肠中Toll样受体4(TLR4)和TLR9的表达，对肠黏膜屏障功能起到保护作用。福建医科大学附属医院的学者[8]探讨了乌司他丁改善SAP及降低SAP病死率的机制，结果显示乌司他丁可显著增加SAP大鼠CD4+T细胞与调节T细胞的比例，上调IL-10、Foxp3、CTLA-4的表达，同时下调IL-1β、TNF-α、髓过氧化物酶的活性。该研究认为乌司他丁通过增加调节T细胞的比例而减轻SAP的炎症反应和组织损伤，为乌司他丁在SAP大鼠的有益作用提供了新的机制。一篇发表在《Gut》杂志上的研究探讨了咖啡因在AP中的作用。该研究发现咖啡因及其二甲基黄嘌呤代谢物可以抑制肌醇1,4,5-三磷酸受体介导的信号转导，减少胰腺腺泡细胞中的有毒Ca2+信号，因此咖啡因可作为治疗AP潜在药物的化学起点[9]。

三、诊断

目前AP的诊断标准仍然采用2012年修订版的亚特兰大AP的诊断与分类共识指南[10]，当出现持续的器官功能衰竭﹥48 h即可诊断为SAP。而2017年关于预测感染性胰腺坏死(infectious pancreatic necrosis，IPN)、AP的严重程度和病死率成为研究的焦点。南昌大学第一附属医院消化科胰腺团队通过多因素评分系统与单一血清指标比较，发现血尿素氮和APACHEⅡ评分能准确预测SAP的病死率，而降钙素原是最能准确预测IPN发生的生物化学指标[11]。华中科技大学同济医学院附属同济医院胰腺外科团队发现乳酸脱氢酶是持续器官功能衰竭的独立因素，影响AP的临床预后[12]。同时，温州医科大学第一附属医院的学者[13]研究发现，血清白蛋白降低会增加AP持续器官功能衰竭和死亡的风险，该研究认为血清白蛋白可以有效预测AP的严重程度。此外，华中科技大学同济医学院附属协和医院胰腺疾病研究所在《Scientific Reports》杂志上发表了关于高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol ，HDL-C)与AP相关性的大样本回顾性研究结果[14]。其研究表明，HDL-C可以作为预测AP死亡率、持续器官功能衰竭、胰腺坏死的独立因素，降低的HDL-C水平是AP发生器官衰竭、胰腺坏死和住院死亡率的独立危险因素。

最近，兰州军区总医院团队探讨了内皮细胞预测SAP的意义，结果显示，SAP组的内皮细胞水平低于轻症AP(MAP)组[(1.63±1.47)%比(6.61±4.28)%，P<0.01]，MAP组与健康志愿者之间差异无统计学意义。另外，受试者工作特征曲线(ROC)显示，内皮细胞水平和CRP分界点分别为2.26%和5.94 mg/dl时，两者诊断SAP的敏感性分别为90.0%和73.3%，特异性分别为83.3%和96.7%，结论认为内皮细胞水平可能是预测SAP的一个新的生物学标志物[15]。厦门大学附属中山医院的一项纳入344例SAP患者的回顾性研究分析了SAP相关的胃肠道瘘的风险因素，发现IPN发生率及胰腺CT严重性评分越高，SAP胃肠瘘的风险越大，而早期肠内营养(enteral nutrition，EN)可以作为独立保护因素[16]。影像学上，中国医科大学附属盛京医院肝胆胰肿瘤外科团队将增强CT与磁共振弹性成像(magnetic resonance elastography，MRE)进行比较，发现MRE能有效诊断早期AP，且能准确预测AP的严重性，是入院评估AP的有效无创方法[17]。在预测SAP上，不仅血清指标检验和影像学检查有突破，而且在预测工具上也有所发现。南京大学医学院附属金陵医院团队提出了人工神经网络模型，并分别在两项研究[18-19]中得出相同的结论，认为人工神经网络比逻辑回归模型更能准确预测AP诱发的门静脉血栓的发生率，并建议将更多的临床标志物或生物学标志物纳入该模型中，以提高预测的精准性。

四、治疗

EN可保护肠道屏障，减少细菌易位，因而越来越受到临床重视。最近北京协和医院消化科团队的一项前瞻性队列研究对早期EN在AP中作用的最佳时间进行了分析。该团队收集了104例AP患者，以胰腺或胰周继发感染性坏死作为主要结局指标，胃肠道损伤、血清白蛋白以及EN相关并发症作为次要结局指标。ROC曲线分析结果表明入院第3天是EN最佳时间，早期EN组的胰腺或胰周坏死明显低于晚期EN组，且胃肠道损伤和血清白蛋白的改善优于晚期EN组，腹胀例数也较晚期EN组少。该研究结论认为，入院3 d内开启EN能有效降低AP继发感染的风险，改善AP营养状态[20]。厦门大学中山医院的一项单中心回顾性研究探讨了SAP继发胃肠道瘘的相关风险因素，共纳入344例SAP患者，结果发现52例SAP继发胃肠道瘘患者中仅10例采用早期EN(入院后48～72 h)治疗，292例非胃肠道瘘的SAP患者中有204例采用了早期EN治疗，认为早期EN可作为SAP继发胃肠道瘘发生的保护因素[16]。另一项单中心随机对照试验探讨了腹腔穿刺引流(abdominal paracentesis drainage，APD)对AP患者EN耐受性的影响。该研究将纳入的161例AP患者随机分为APD组和非APD组，观察指标为胃轻瘫症状指数、胃肠道的不良事件发生率和AP临床预后。结果发现除腹泻外，2组胃肠道不良事件发生率相似，但胃轻瘫症状指数则差异有统计学意义，且APD组实现营养目标所需的时间较少，完全耐受口服饮食、临床预后也比非APD组更好。因此，该研究认为APD可改善AP的EN，从而进一步改善AP的临床预后[21]。

IPN是SAP后期主要死因，微创升阶梯技术已逐渐成为治疗IPN的主流，国内越来越多的医院也开展了一种或多种微创清创引流技术。南昌大学第一附属医院消化科胰腺团队近期在《Surgical Endoscopy》杂志发表了关于微创升阶梯式疗法的一项前瞻性队列研究[22]。研究组第一步采用超声内镜引导下经胃穿刺置管引流术(endoscopic transluminal draniage, ETD)，病情无改善时再采用内镜经胃清创术；对照组第一步采用经皮穿刺引流术(percutaneous catheter drainage, PCD)，病情无改善时再行开腹清创术。结果显示，研究组初始治疗的成功率明显高于对照组(72.7%比30.8%)。随访1年后，研究组72.7%的患者存活，对照组69.2%的患者存活。研究组肠瘘的发生率(9.1%比38.5%)及中转外科手术发生率(9.1%比46.2%)均低于对照组。对照组的新发糖尿病发病率或糖耐量异常高于研究组(40%比0)。结果表明，IPN采用以ETD为初始治疗的经胃或十二指肠微创升阶梯式疗法更优。该团队还在《BMC Gastroenterology》杂志上发表了一篇关于微创清创技术的回顾性研究[23]。该研究共纳入2014年1月至2015年12月间27例采取PCD术治疗失败的IPN患者，试验组接受双导管灌洗联合经皮内镜清创术，对照组行开放性坏死组织切除术。结果显示，试验组主要终点发生率显著低于对照组(RR=1.71，95%CI=1.04～2.84，P<0.05)，2组间病死率差异无统计学意义，但试验组新发多器官功能衰竭及入住ICU时间明显低于对照组(13%比58%，P=0.04；0 d比17 d，P=0.02)。研究结论认为，与开放性手术相比，PCD术失败的IPN行双导管灌洗联合经皮内镜清创术更具有安全性、有效性和便利性。南京大学医学院附属金陵医院普外科中心也做了类似的研究，比较了一种新型的4步微创升阶梯法和传统的IPN管理方法的安全性和有效性。新型4步法包括经皮引流、负压灌洗、内镜坏死切除术和开放性坏死切除术。研究认为，与传统开放手术清创相比，4步法能显著降低新发并发症发生率和急诊手术干预IPN的需求，是一种有效安全的治疗方法[24]。内镜超声为清创治疗AP提供了很大的辅助作用。上海交通大学第一人民医院消化科团队的一项回顾性研究[25]分析了治疗胰腺包裹性坏死的新方法，即在内镜超声引导下引流并联合循环灌洗能避免后续手术或内镜下坏死切除术的需要，是有效治疗胰腺包裹性坏死的良好方法。

ERCP术后胰腺炎是ERCP常见并发症，它的预防一直是研究热点。南昌大学第一附属医院消化科团队进行了关于大黄预防ERCP术后胰腺炎的前瞻性随机对照试验研究，试验组在ERCP术后每3 h喝大黄浸泡液，对照组给予饮用水，结果显示，试验组ERCP术后胰腺炎发生率低于对照组(2%比7.6%)，2组高淀粉酶血症发生率为5.2%和16.8%，试验组ERCP术后24 h腹痛发生率低于对照组(P<0.01)，结论认为大黄溶液能安全有效地预防高危患者ERCP术后胰腺炎和高淀粉酶血症的发生[26]。置放胰腺支架也是预防ERCP术后胰腺炎的手段，但大多数支架需要再次行ERCP术取出。最近，大连大学附属中山医院胆道微创外科团队探讨了改良的胰支架预防ERCP术后胰腺炎的可行性和有效性，结果发现，与传统的胰腺支架相比，改良的胰支架具有相同的预防效果，而且支架近端移行率和自发性脱落率更低，更便于支架的取出[27]。

五、结论与展望

纵观2017年中国AP相关研究进展，可以发现我国对于AP的研究已初具规模,各项诊疗技术取得了长足发展，在SAP预测、IPN微创治疗、ERCP术后胰腺炎预防等领域不断有亮点涌出，为AP诊疗带来新的希望。尽管如此，仍旧存在不足之处。大多数研究以单中心、回顾性总结分析为主，真正源于大样本的里程碑式的前瞻性研究不多。因此应加强各医疗单位合作，开展多中心、大样本、前瞻性随机对照研究,给临床诊疗指南提供更多的实践经验和更好的理论基础。