心肌纤维化：室性心律失常的重要预测因子*

晏煜昊 单其俊

心肌纤维化的特点是心肌细胞外基质(extracellular matrix，ECM)的累积，这也是很多心血管疾病的重要病理过程。在正常的心肌中，细胞外基质为心肌细胞的紧密连接提供了结构基础，防止肌肉纤维滑动和肌细胞过度拉伸，防止心肌破裂[1]，协助传导收缩力及电信号。但过度的纤维化在心室的机械重构及电重构中发挥着重要作用。过度的心室纤维化为折返性心律失常提供了基质。近年来，以心脏磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)为代表的无创性评估心室纤维化的方法逐渐进入了大众视野。随着一系列研究的深入，心室纤维化的程度可能是一个强有力的预测室性心律失常和心源性猝死(sudden cardiac death，SCD)的指标，心室纤维化也可能成为危险分层的依据之一。

1 检测心室纤维化的方法

心肌活检是评估心脏纤维化的金标准，但由于心肌活检是侵入性检查，检查风险和成本较高，加之所取样本解剖位置等因素的影响，临床应用价值有限。心脏电生理检查特别是电解剖标测方法能够检测心内外膜的纤维化，在导管消融治疗心律失常中起着重要的作用。非侵入性手段检测纤维化的方法对于预测室性心律失常和心功能方面具有重要的作用。主要的非侵入性的方法包括：体表心电图的破碎QRS波、心肌纤维化的生物标志物、超声心动图技术、核素显像和CMR等成像技术。

碎裂QRS波(fragmented QRS complex，fQRS)是一项无创、简单、经济、重复性好的指标。长久以来碎裂QRS波一直被认为与心肌瘢痕密切相关[2]。心肌因缺血导致除极、传导缓慢，除极方向异常,在心电图上表现为病理性Q波或QS波振幅较低、时限较窄,S波出现切迹或顿挫，形成形态不规整的碎裂QRS波[3]。与Q波相比，碎裂QRS波对诊断心肌梗死后心肌瘢痕灵敏度更高，但特异性较差[4]。

在胶原蛋白合成及降解过程中产生的生物标志物同样能够反映纤维化，转化生长因子-β1(TGF-β1)在Smad通路诱导的纤维化的过程中起着重要的作用，有很多研究已经揭示了TGF-β1与心房纤维化的联系，TGF-β1水平与非阵发性房颤的射频消融术后复发率成正相关[5]。另外，与CMR相比，血清中的前胶原羧基蛋白酶(precollagen in carboxyl proteinase，PICP)，I型前胶原氨基末端肽(aminoterminal propeptide of type I procollagen，PINP), Ⅲ型前胶原氨基末端肽(aminoterminal propeptide of type III procollagen ，PIIINP), 半乳糖凝集素-3(Galectlin-3，Gal-3),生长刺激表达基因2蛋白(ST2)同样能够反映心室纤维化的程度[6]。其中PICP, PIIINP与心肌纤维化关系密切，而其他生物标志物的预测纤维化能力依然存在争议。在应用于临床之前，需要更多的证据来验证生物标志物与心肌纤维化的相关性[7]。另外，三维斑点追踪超声心动图、核素显像等检查也可作为评价心脏纤维化的方法之一。

CMR延迟钆增强(late gadolinium enhancement，LGE)是研究心律失常方面的纤维化的主要方法，有强有力的证据支持[8]。LGE CMR对诊断某些病人的心肌纤维化具有重要价值，甚至被认为是局灶性心肌纤维化的患者活检的替代方法[9]。LGE是检测局灶性心肌纤维化的一个很好的工具，但是对于弥漫性纤维化的评估仍有不足。T1-mapping通过测量图像内每 个像素的T1值，定量测量心肌信号改变，评估心肌纤维化程度，测定弥漫性纤维化的细胞外容积(extracellular volume，ECV)[10]。将LGE与T1-mapping结合以评估纤维化可能是改进CMR识别精度的方法，对于提高室性心律失常基质的识别能力具有重要意义。LGE与T1-mapping相结合定量测量ECV[11]是未来通过CMR检测纤维化的发展方向。

2 纤维化预测室性心律失常

2.1缺血性心肌病(ischemic cardiomyopathy，ICM)在缺血性心肌病患者中，心室纤维化通常是透壁的，多位于心内膜下，与闭塞的冠状动脉分布有关。心肌梗死后几乎所有患者都有瘢痕组织，通常呈斑片状，瘢痕周边可夹杂着存活的心肌纤维，构成了致心律失常的重要基质。许多研究表明，LGE测定的心室纤维化程度是预测ICM患者的快速性室性心律失常事件的有力指标[12]。

多项荟萃分析了证实LGE对室性心律失常的预测能力。Scott等[13]汇总了11项研究，包括1 063例缺血性和非缺血性心肌病(non-ischemic cardiomyopathy，NICM)患者，发现心室瘢痕与室性心律失常密切相关。Disertori等[12]进一步分析了19项研究的SCD一级预防病人数据，共2 850患者有ICM或NICM及心功能不全，平均随访2.8年，共有423人经历了心律失常事件(包括猝死、猝死生还、室性心动过速、心室颤动和适当的ICD放电)。LGE阴性与阳性患者的复合年事件发生率分别为1.7%和8.6%(P<0.000 1)。另在平均射血分数(EF)≤0.30的亚组中，心律失常事件的合并比值比增加到9.56(95%CI：5.63～16.23)，LGE阴性具有很高的预测价值(平均96.9%，95%CI：95.4～98.5)

有关TI-Mapping评估心室纤维化的研究不多，Reinstadler等[14]为255名ST段抬高性心肌梗死再灌注的患者进行了平扫T1-Mapping检查，发现远离梗死区T1值高的患者(>1 129 ms)有更多的心肌缺血灶(P=0.012)，更少的存活心肌(P=0.002)，更容易出现左室功能不全(P<0.011)。多因素分析中，远离梗死区T1值是主要心血管事件的独立危险因素。Chen等[15]随访了130例植入ICD的病人[71例ICM，59例非缺血性心肌病(NICM)]，其中23例病人(18%)经历了主要终点(ICD放电和室性心律失常)。在多因素分析中，平扫T1每增加10 ms，风险增加10%(CI1.04～1.16)。平扫T1是可能预测预后的独立危险因素。

2.2NICM 与ICM不同，NICM中纤维化最易累及左室内膜下层或整个心肌细胞间质或血管周围组织[16]。弥漫性的纤维化无法通过常规的LGE检测出来。许多研究证实了LGE在NICM患者中预测SCD的能力，并表明LGE具有很高的阴性预测价值，大多数LGE阴性的病人没有经历任何心律失常事件。

Gulati等[17]对330名扩张型心肌病患者随访了8年，发现LGE阳性患者(n=142)心源性猝死的发生率约为LGE阴性患者的5倍。Di等[18]在一项包含2 948名NICM患者的荟萃分析中发现，心律失常的终点的合并比值比为4.3(95%CI：3.3～5.8)。350例患者发生室性心律失常，LGE阳性者年度风险 6.9%，阴性者为1.6%。ICD一级预防患者的亚组中比值比增加到7.8(95%CI：1.7～35.8)。同一亚组中，年心律失常事件率提高到17.2%，LGE阴性为2.1%。

Valentina等[19]观察了637例NICM的病人，同时行LGE-CMR及T1-Mapping检查。平均22个月的随访中共有28例死亡(22例心源性)及68例心力衰竭(简称心衰)事件，发现T1 Mapping与LGE一样，是全因死亡及心衰事件的预测因子(P< 0.001)。在多因素分析中，T1平扫是全因死亡及心衰的独立预测因子(HR: 1.1; 95%CI: 1.06 ～1.15,P< 0.001)。与LGE可检测不可逆转的损伤不同，由T1-Mapping检出的弥漫性病变可显示存活心肌的代偿能力。基于特定T1序列的T1-mapping提供了一种简单快速的、高重复性、可量化的测量方式，可能成为NIDCM的危险分层因素之一。

2.3肥厚型心肌病 肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)患者中由于无症状性心肌缺血及心肌坏死，置换性纤维化最为常见，42%～73%的患者可通过CMR检出纤维化[20]。HCM患者中纤维化区域主要见于肥厚区域，呈斑片状或局灶性分布[21]。2012年Green等[22]首次研究了1 063例HCM患者中LGE预测SCD事件的能力，但结果没有统计学意义。最近Zhen等[20]做的荟萃分析包括了2 993例HCM患者，表明了LGE对SCD具有很强的预测价值(OR: 3.41;95%CI:1.97～5.94，P<0.001)。由于大部分HCM患者在CMR上都有一定程度的纤维化，LGE定量可能更具临床价值。2011年起LGE已被ACC/AHA列入临床实践指南，IIb类推荐：在已确诊的HCM患者中，当SCD风险无法确定时，CMR-LGE可作为临床决策的参考[23]。

目前的指南建议ICM和NICM患者植入ICD用于SCD一级预防的适应证是EF≤0.35 。然而，大多数仅基于EF值接受ICD的患者可能不需要ICD干预，但仍需要承担高额的医疗费用和可能的ICD并发症的风险。在欧洲一个多中心的研究中，包括4 900例植入ICD用于SCD一级预防的患者中，三分之二的患者在ICD没有放电的情况下死亡[24]。另一方面，一些存在SCD风险的患者并没有通过EF值识别出来，因为部分SCD患者仅表现出轻度下降的EF值[25]。最近的一项DANISH研究指出了基于EF值的指南的局限性[26]。该研究纳入了1 116例NICM心衰患者，患者随机接受ICD治疗和非ICD治疗和随访，平均随访67.6个月。在这些患者中，ICD治疗与全因死亡率降低无关。提示着SCD的危险分层有待改善。上文提及的荟萃分析[12,18]证明了LGE检测心室纤维化预测心律失常事件的价值。ICM和NICM患者中，所有的荟萃分析研究均证实LGE预测心律失常的能力。即使在EF≤0.35亚组，LGE阴性的患者年心律失常事件发生率很低(约1%～2%)。另一方面， EF 0.35～0.50，LGE阳性的患者发生心律失常事件的概率与EF≤0.35患者组相仿或更高。这就可能提示LGE可能比EF具有更好的危险分层的能力，能更好的为ICM和NICM患者的ICD治疗决策提供参考。

3 心室纤维化引起室性心律失常的机制

纤维组织在心肌中的逐渐积累是心脏重构的一个重要组成部分。通过结缔组织纤维的形成和再分布，使心肌结构得以适应新的生理条件，并减少新的机械、化学和电刺激的影响。这个适应过程主要由心肌细胞成分和细胞外基质两部分参与。ECM是一种无细胞的心脏成分，含有多种纤维，以胶原为主[27]。过量ECM的产生通常与心血管疾病的发生有关，导致心脏的收缩和舒张功能异常，最终导致心衰[28]。虽然在健康的心脏中，胶原沉积仅限于心脏结构的维持，但在各种心脏疾病的进展过程中，无论心肌细胞有无损伤，区域内的胶原纤维网都可出现定量和定性的变化，导致胶原过度积累。心脏纤维化主要分为替代型和反应型两种，替代型发生于心肌细胞丢失部位，特别是冠心病心肌梗死区域，是真正的瘢痕；而反应型常常发生于血管周围，多见于各种心肌炎、扩张型心肌病和各种前后负荷增加情况如高血压和心脏瓣膜病等，呈弥漫性改变。存活的心肌细胞和胶原相互交错，形成的空间异质性和异向性，导致缓慢传导、功能性传导阻滞，兴奋性增强，不应期离散，纤维化区域的传导通道和缓慢峡部通道构成了折返环的关键部分。片状或间质纤维化可能通过破坏心肌细胞之间的电耦合，形成不连续的曲折的传导，所有这些都促进了折返性室性心动过速的传播和发展[29-30]。

4 减少或逆转心肌纤维化的方法

如何能减少纤维化甚至逆转心肌纤维化是很多人关心的问题，既往研究发现β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂和及其受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂具有抑制纤维化的作用，但目前无特异性抗纤维化的药物，许多具有抗纤维化潜力的药物仍在研究和开发之中。松弛素被认为是一种具有强效的抗纤维化的药物[31]，曲尼司特常被用作抗过敏药，但也被发现可通过抑制TGF-β1在炎症和过敏反应中的表达以达到抗纤维化的效果[32]；其他包括胶原交联破坏剂，组蛋白去乙酰化酶抑制剂等也有一定抗心脏纤维化作用。有关抑制纤维化和心律失常的药物的研究越来越多，必须在临床试验中进一步验证抗纤维化药物的效果。干细胞移植也是一个改善心脏纤维化的方向，心肌球源性干细胞分泌的外泌体、骨髓间充质干细胞、诱导性多能干细胞均被证实有修复梗死后心脏瘢痕的效果。另外，肾去交感神经(renal denervation，RDN)，一种用治疗顽固性高血压的方法，多个临床研究发现可以改善心衰患者的心功能和降低ICD治疗次数，降低心功能不全患者血清PICP、PINP、PIIICP和PIIINP浓度[33-34]；动物实验[35-36]发现RDN可抑制多种心衰模型大鼠交感和肾素-血管紧张素-醛固酮活性，减轻心室肥厚和心房心室纤维化，改善心脏功能，降低心衰大鼠死亡率。RDN可望成为治疗心肌纤维化的有效方法，尚待大规模前瞻性随机双盲临床试验验证。

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