人工胰腺的研究现状和进展

王温 曾祥鹏 胡良皞 李兆申

近年来随着电子科技的发展，为糖尿病患者提供一种尽可能模拟胰腺提供胰岛素的装置成为研究的热点。人工胰腺(artificial pancreas)是指采用电子机械替代胰腺内分泌功能，从而把血糖控制在生理范围以内的装置。由于胰岛是胰腺发挥内分泌功能的主要部分，故该装置称为人工胰岛更为准确，但目前国内外仍然普遍沿用“人工胰腺”这个名称。人工胰腺具有实时调节血糖、安全性高、对皮肤刺激小等优点，在使用过程中，患者只需在皮下局部置入软管，不仅避免了对皮肤的反复刺激损伤，且无需反复定时注射胰岛素。因此，人工胰腺的研究和发展对于糖尿病患者是一大福音[1]。

一、人工胰腺的原理及工作模式

动态血糖监测系统(continuous glucose monitoring system，CGMS)与持续皮下注射胰岛素(continuous subcutaneous insulin infusion，CSII)组成的“双C系统”是人工胰腺的主要组成部分[2]，后者又称为胰岛素泵。控制算法(control algorithm)装置是其另一大组成部分，可对CGMS的数据进行处理和计算，实时调整胰岛素注输量和速度，形成一自动化的闭环系统。其具体工作原理如下：人工胰腺可真实模拟人体胰岛素的生理分泌，CGMS将体内血糖值传递到计算控制系统，控制算法器则对患者当前血糖水平、患者是否进餐、应控制血糖值等进行信息处理，将其运算结果传递给胰岛素泵，患者被注射精确剂量的胰岛素，以维持血糖在正常范围。

目前为止，人工胰腺共有5种不同工作模式。(1)低血糖暂停模式：即最简单的闭环模式，当CGMS监测到血糖低于设定值时即停止输注基础胰岛素，这种模式虽然无法在达到阈值前关闭胰岛素泵，但有助于预防严重低血糖事件的发生。(2)夜间闭环模式：即对患者夜间血糖进行自动评估和输注的模式。据统计，夜间睡眠时，采用胰岛素治疗的糖尿病患者容易发生低血糖。因此，夜间闭环模式的人工胰腺主要控制患者的夜间血糖，降低低血糖的发生率[3]。(3)日夜闭环模式：这是一种完全自动化的人工胰腺工作模式，其可通过三大组成部分主动应对全天的血糖变化，但由于体内激素的复杂变化，仍普遍存在餐后早期高血糖和餐后晚期低血糖的现象。因此，如果患者能在餐前手动输入少量胰岛素，该模式将更安全有效。(4)双激素闭环模式[2,4]：胰岛可通过自身分泌胰岛素和胰高血糖素来控制血糖水平，维持其稳态。作为胰岛模拟装置，人工胰腺可采取研发更为复杂的计算控制系统以达到同时输注多种激素，更好地控制血糖水平。该模式更贴近人体生理分泌模式，但其有效性和稳定性仍需临床大量观察。(5)其他类型：目前最具潜力达到广泛使用的是皮下监测与注射模式[5]，但CGMS监测值和人体真实血糖值之间存在一定延迟，且从输入胰岛素到体内吸收也存在时滞，故血糖控制仍存在一定问题。针对这一问题，科学家研发了静脉监测与腹腔内注射，显著降低了延滞时间[6]，但因其携带不便，静脉和腹腔同时植入装置会带来更大的创伤，加大局部感染的风险，故仅适用于重症患者[6-7]。

二、人工胰腺的临床应用

人工胰腺原则上适应于各种需要胰岛素治疗的患者[8]，以下患者使用获益更多：1型糖尿病患者；血糖波动大的2型糖尿病患者；妊娠期糖尿病；低血糖事件频发及不感知低血糖者；合并有并发症的患者；作息不规律，不能按时就餐者；黎明现象严重者[9]；儿童及青少年糖尿病[10]；器官移植后患者。应用人工胰腺的患者应至少具备以下4个条件：(1)能够坚持血糖自我监测，每天至少4次；(2)能够计算每餐碳水化合物的摄入；(3)能正确操作以保证胰岛素输注；(4)有应对和处理人工胰腺故障或血糖波动的能力。

1．人工胰腺在1型糖尿病中的应用：1型糖尿病即胰岛素依赖型糖尿病，是因为人体胰岛分泌胰岛素的β细胞受损，导致胰岛素分泌绝对不足，起病较为急剧，常危及生命。因此，该型患者一旦临床确诊，必须终身使用胰岛素。此外，该型糖尿病在青少年及幼儿中患病率高，患者常常因为年纪小，难以耐受长期胰岛素皮下注射的痛苦和不便，对疾病的治疗配合度低，导致疗效不佳。人工胰腺的治疗方式适用于1型糖尿病患者[11]，且其携带方便，自动化程度高，患者能简便地完成注射操作，不影响其参加各项正常活动。Colquitt等[12]对英格兰和威尔士15家糖尿病诊所293例1型糖尿病患者进行了平行随机调查，发现93%的患者因人工胰腺简便灵活的特性而更加积极主动地配合治疗，生活质量得到进一步提高。Phillip等[13]实施了一项多国、随机、交叉试验，旨在评估人工胰腺系统对于控制1型糖尿病患者(10～18岁)夜间葡萄糖水平的短期安全性和有效性，结果表明与对照组24例相比，首次使用人工胰腺治疗的患者(7例)低血糖事件(低于630 mg/L)发生率明显减少，且未出现严重不良事件，提示采用人工胰腺系统治疗的糖尿病患者夜间低血糖事件发生更少，葡萄糖控制更严格。对于糖尿病患者的黎明现象，Wolf等[14]分析了1995年到2010年期间糖尿病随访登记在案的包括128个中心5 839例糖尿病患者的病例资料，发现24.2%的患者显示早晨血糖高于2 g/L，8.6%的患者出现黎明现象，而使用人工胰腺治疗的患者黎明现象发生率显著降低(1.1%)。人工胰腺可增加此段时间的“基础率”设定，使血糖能适应各类激素变化，因此，即使黎明现象发生于患者的睡眠时间，也能对其作出满意的控制。

2．人工胰腺在2型糖尿病中的应用：2型糖尿病患者体内能够产生足够的胰岛素，但由于胰岛素抵抗等原因难以发挥作用，导致出现胰岛素相对不足的临床症状。通常情况下，对于新诊断的2型糖尿病患者，首选控制饮食、调整作息规律及加强运动等一般疗法，若血糖仍无法控制，加用口服降血糖药物，后期采取胰岛素治疗。但Ilkova等[15]认为这并不是理想的方法，他们让新诊断出的2型糖尿病患者佩戴人工胰腺进行2周的胰岛素治疗，发现短期内即可调整血糖至正常水平，且治疗效果在不需要口服药物治疗的情况下可维持数年。可能的原因是在治疗早期即进行胰岛素精准化的强化干预，削弱了严重高血糖对于机体的毒性作用，使体内各个系统的病变趋于局限，减少糖尿病并发症的发生，为后期治疗打下基础。

与皮下注射中长效胰岛素作为基础胰岛素相比，人工胰腺输注的是短效或超短效胰岛素，避免了因中长效制剂的个体吸收差异大而引起血糖急剧波动的风险[16]，提高胰岛素吸收的稳定性。Thabit等[17]研究表明，人工胰腺治疗组患者72 h内血糖控制在目标范围的时间比例为59.8%，显著高于传统对照组的38.1%(P<0.001)，同时没有发生严重低血糖或酮症酸中毒，提示人工胰腺治疗2型糖尿病患者是安全有效的。对于皮下注射来说，无论是哪种类型的制剂，血中胰岛素水平不会随着血糖降低而自动减少，若患者进行了剧烈活动或作息饮食不规律，均可能导致低血糖，而严重低血糖可导致昏迷或其他心脑血管急性事件。人工胰腺对于此类患者有良好的疗效，因为其可随血糖的实时变化调整基础量，如在剧烈运动时减量，餐前增量，使全天胰岛素水平保持平稳，有效缓解高低血糖的交替，减少危险事件的发生。

三、人工胰腺临床应用面临的问题和挑战

人工胰腺在临床应用中仍然存在着许多现实的问题：(1)复杂的人体内环境是人工胰腺临床应用面临的最大问题。人体分泌的激素每时每刻都会变化，进而引起血糖的波动。对于胰腺功能正常的人来说，机体会通过自身调节对血糖变化产生合理应答，分泌适量的胰岛素，控制血糖在正常范围内。人工胰腺虽然能模拟胰岛素生理性分泌，但无法控制各种激素。因此人工胰腺闭环系统需要通过大量的激素变化，积累数据，进而不断改编和调整算法，使其适应性更高。(2)治疗中存在的时滞问题，包括CGMS测量值和真实血糖值之间的时滞[18]、信号传输和数据处理之间的时滞，且胰岛素输入自身也存在时滞问题，科研人员正在不断进行系统的改良，以提高胰岛素的作用效率和响应速度。(3)控制算法关键技术不够完善，整套系统复杂庞大，运算速度慢，并且在人工胰腺控制算法中，任何一个细微错误都将给患者带来致命危险，因此如何避免低血糖现象增加安全控制约束，是血糖控制算法从目前仿真研究走向实际应用亟需解决的问题。(4)目前人工胰腺的整个器械价格仍十分昂贵，现已上市的人工胰腺对糖尿病患者的经济负担较重，且患者需定期更换输注器、清理输注管道[12]，其费用令不少患者望而却步，能真正从中获益者并不多。

四、人工胰腺的前景展望

2016年9月，美国食品与药物管理局(FDA)通过了MiniMed 670G人工胰腺的上市前审批，这是首个能够自动动态监测血糖并按需给予适量胰岛素注射的人工胰腺装置，令人们看到了糖尿病治疗的广阔前景。MiniMed 670G人工胰腺每5 min测量一次血糖，以确保患者的血糖水平保持在安全范围内。据美国国际糖尿病中心首席研究员Bergenstal所述，94例成人和30例青少年糖尿病患者3个月持续使用670G进行治疗，未观察到严重低血糖或酮症酸中毒的发作，这是体外人工胰腺研究的一个里程碑。但人工胰腺的临床应用仍是一个循序渐进的过程。首先，其安全性和可靠性有赖于大量的临床实验。其次，需要对使用者进行定时正规的培训。再者，远程控制需要强大的高新技术支持。但可以预见的是，随着互联网技术的迅猛发展，算法技术、数据处理和动态监测体系都会有不断的突破，人体外人工胰腺的研究也能激起科学家对于植入式体内人工胰腺的研究热潮，真正起到人体胰腺的作用。

人工胰腺凭借其智能化的操作系统，安全、灵活、简便的使用特点，为糖尿病患者带来了福音。但在激素注射的精确性、医患教育的有效性、远程控制的稳定性等方面仍有待提高。相信在不久的将来，通过科研人员的不断努力和临床实践的积极推动，人工胰腺一定能更好地服务糖尿病患者。