液体复苏在急性胰腺炎治疗中的研究进展

宋英晓 朱惠云 刘爱茹 曾彦博 杜奕奇

急性胰腺炎(AP)是一种可引起局部损伤、全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)和器官衰竭的胰腺常见炎性疾病，尽管大多数患者病情较轻，但10%～20%患者会发展为重症急性胰腺炎[1]，整体病死率大约在5%[2]。AP治疗主要包括禁食、补液、抗炎、抑酸抑酶以及缓解疼痛等，其中纠正低血容量和器官灌注不足的补液治疗被认为是关键环节。目前，液体复苏的规范化治疗仍未达成共识，复苏液的选择、复苏目标等问题在临床上一直存在争议。本文主要从AP液体复苏的必要性及原理、液体种类、输液速度及总量以及液体复苏终点的评估做一综述。

一、液体复苏的必要性及原理

AP是异常激活的胰酶对胰腺组织的自身消化，各种致病因素导致胰腺微循环障碍，多种细胞因子、炎症递质的级联反应导致毛细血管渗透性增高，动脉收缩，胰腺低灌注，大量液体从血管内渗透到血管外，导致血管内血容量减少和“第三间隙”液体积聚[3]。液体丢失进一步破坏了血流动力学的稳定，致使组织器官氧合障碍。肾脏的低灌注可引起肾小管细胞缺血性损伤，导致急性肾功能衰竭。肠黏膜微循环障碍可导致肠黏膜上皮坏死脱落，肠壁水肿，通透性增加，使肠道菌群易位，从而继发脓毒血症、多器官功能衰竭等。目前认为胰腺缺血是AP病情由轻症向重症发展的关键环节，灌注不足造成胰腺坏死，导致胰酶激活后的“二次打击”，因此早期液体治疗的目的主要是解决由于患者呕吐、摄食减少、第三间隙液体积聚、呼吸丢失和发汗引起的继发性低血容量[4]，同时减轻甚至避免一系列引发胰腺坏死的级联反应[5]。此外AP的微循环障碍不同于由肿瘤或失血导致的简单的低血容量，它是由于过度表达的炎症因子、细胞因子损伤内皮细胞，毛细血管通透性增加，致使液体丢失和毛细血管渗透综合征[4]，因此AP早期有效的液体复苏不仅仅是补充血容量，更是稳定毛细血管的渗透性、调节炎症反应和维持肠道的屏障功能，延缓或阻止胰腺坏死，减少并发症及病死率。

AP的临床表现多种多样，任何轻症AP都有可能进展为重症。根据最新的亚特兰大分类标准可将AP分为轻症(MAP)、中度重症(MSAP)和重症(SAP)三大类[6]。目前对于MAP的液体治疗只需补充每天的生理需要量即可。MSAP可伴有SIRS、感染等全身并发症，亦可表现为急性液体积聚、假性囊肿、胸腹水、胃流出道梗阻等局部并发症，因此MSAP的治疗重点是有效控制炎症反应、防治并发症，液体治疗除补充生理需要量外，需适当补充因胰周渗出丢失的液体。SAP起病凶险，病程长，通常伴有肾、呼吸等多器官功能衰竭，因此SAP治疗重点是针对循环、呼吸、肾脏功能的维护，早期积极有效的液体治疗可纠正由于SAP导致的低血容量休克，通过增加胰腺微循环的灌注而提高SAP患者的预后。

二、液体的种类及其应用价值

液体复苏是AP治疗中的重要环节，但对于补液治疗中使用的液体种类尚没有定论，目前的选择主要是集中于胶体液和晶体液之间。晶体液的优势在于快速扩容，迅速纠正低血容量，改善肾功能，降低血液黏度，预防弥散性血管内凝血。但由于需反复大量输入，致胶体渗透压降低从而加重组织水肿尤其是肺水肿[7]，体温下降，进一步加重了心、肾功能的负担。而胶体液在优化血流动力学方面被认为优于晶体液，胶体液可通过本身的胶体渗透作用使液体从组织间隙到血管内，还通过降低血液黏度并使血细胞保持在电负性和相互排斥状态来阻止红细胞聚集而改善微循环[7]，但胶体液的输入可能引起血管内容量超负荷、高渗性肾损伤、凝血障碍、毛细血管膜渗漏和过敏反应。

对于SAP患者，0.9%生理盐水优于半合成的胶体液，但大量输入生理盐水可导致高氯性碱中毒，进而导致肾损伤，而乳酸林格液的离子成分更接近人体生理，相对更安全[8]。目前美国消化病学会和亚太胰腺病学会均推荐乳酸林格液为AP液体治疗的首选[9-10]。最近一项三盲、随机对照试验证实乳酸林格液可减轻AP患者的炎症反应，具有抗炎作用[11]，与Wu等[12]设计的比较生理盐水和乳酸林格液在AP液体复苏疗效方面的多中心的RCT结果相似，证明乳酸林格液可显著降低AP导致的SIRS反应和C反应蛋白水平，然而，该试验两组之间在ICU收治率、胰腺坏死、胰腺感染、器官衰竭、住院时间及病死率方面差异无统计学意义。此外一项回顾性研究发现，对于用乳酸林格液和生理盐水进行补液治疗的两组AP患者在病死率和平均住院日方面差异无统计学意义[13]。因此，乳酸林格液的确切临床获益仍有待进一步明确。另一方面，有研究表明晶体液和胶体液的联合应用优于单独使用其中一种[14]。一项回顾性研究[15]发现，在SAP早期液体复苏时用乳酸林格液+羟乙基淀粉和只用乳酸林格液相比，前者可通过降低外周血中IL-1和TNF-α水平而减轻SIRS反应，提高患者预后。美国胃肠病协会也建议对于血清白蛋白<2 g/dl的患者可予输入胶体白蛋白[16]，并且在一项包含了47例AP患者试验中，昌毓穗等[17]发现输入晶胶比在1.5～3.0液体的患者预后优于输入比例<1.5或>3.0液体者。

三、液体复苏治疗的入量及速度

目前对于液体治疗的争议还存在于是采用早期、大量补液还是控制性补液。有学者将早期大量补液定义为入院后24 h内补液量≥33%入院后72 h内总的补液量[5]。我国研究者用一个更简洁明了的方法来定义早期大量补液，即输液速度>15 ml·kg-1·h-1，而控制性补液的输液速度在5～10 ml·kg-1·h-1[18]。有研究显示积极有效的液体复苏可以减少并发症的发生及降低病死率[19]。血液浓缩和(或)血尿素氮(BUN)水平升高的AP患者预后一般较差，而血液浓缩和BUN升高是血容量不足的表现，如果能被早期大量补液纠正，AP患者预后可能会有所改善[9,20]。一项多中心的回顾性研究发现确诊AP后4 h内补液量超过500 ml有助于缩短住院日及减少侵入性治疗[21]。Buxbaum等[22]一项关于早期大量补液改善MAP的研究发现，与标准组(10 ml/kg，随后是1.5 ml·kg-1·h-1)相比，早期大量补液(20 ml/kg，随后是3 ml ·kg-1·h-1)可减少患者发生SIRS及持续性SIRS的风险。2013版的美国消化病学会指南[9]建议对于除肾功能和心功能不全的AP患者采取速率为250～500 ml/h(6～12L/24h)的大量补液，迅速纠正低血压，降低血清BUN水平。修订后的日本指南则推荐以150～600 ml/h的“短时快速”补液法纠正休克和脱水，随后过渡到130～150 ml/h的速率继续补液[23]。尽管上述研究中AP患者可以从早期大量液体治疗中获益，但仍有学者提出相反的意见。瑞典的一项关于第一个24 h输液量的研究并没有发现早期、大量补液有助于提高AP患者临床预后[24]。相反，在一项包含391例AP患者的回顾性研究中发现，早期大量补液并没有有效地阻止胰腺坏死，反而增加了AP的严重性[25]。Mao等[18]的一项研究认为，SAP患者接受早期大量的补液治疗(10～15 ml·kg-1·h-1)更易发生败血症、腹腔间隔室综合征及增加机械通气概率以及病死率。有学者表示在对AP患者进行干预时，大部分已经错过最佳的治疗时间窗，即最初的24～72 h，此时大部分患者的胰腺坏死已经无法逆转，大量补液只会导致呼吸衰竭和增加腹腔压力等[26]。有研究认为AP患者血液浓缩是患者病情严重时液体隔离的标志，并不是液体复苏不足的标志[27]。有研究主张在第一个24 h内按150～300 ml/h(大约3 ml·kg-1·h-1)的速度连续补液，对于入院时血细胞比容(HCT)>44%、BUN>20 mg/dl或无心脏、肾脏并发症的SIRS评分更高的患者进行更严格的控制补液，建议第一天补液后在床边对患者进行重新评估，对初始复苏反应良好的患者以2 ml·kg-1·h-1继续补液，反应差者以3 ml·kg-1·h-1继续补液[28]。而国际胰腺协会及美国胰腺协会指南建议以5～10 ml·kg-1·h-1的速度(通常为2.5～4 L/24 h)来指导控制性补液，直至达到以下一个或多个目标，包括无创性[心率<120次/min，平均动脉压65～85 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，HCT 35%～44%，或尿量>0.5～1 ml·kg-1·h-1)]或有创性(每搏输出量或胸腔内压)测量[10]。综上，目前对于AP的补液治疗是采取控制性还是开放的大量补液虽尚无定论，但液体治疗需要解决的主要问题却是一致的，即充分有效的液体复苏是维持脏器功能、防止多器官功能衰竭发生的关键。大量补液的定义多种多样，因输入速率的不同，24 h内输入3～10 L都可以称为大量补液[29]，如此宽的范围同样增加了临床医师采用一个合理补液策略的困难性。因此，在临床上应结合患者对液体复苏的敏感性和耐受性及实时的临床表现，综合判断，适时适当地补液。

四、液体复苏终点的评估

AP患者的液体治疗是一个关键性步骤，但又是一个复杂的过程，补液不足会导致低灌注，过多又会导致肺水肿、腹腔高压等并发症，这其中就涉及到补液终点的问题。最近发表的美国胃肠病协会指南[30]建议对AP患者行早期的目标导向治疗。目标导向疗法已被证实可降低脓毒症的病死率[31]，而脓毒症是一种与AP有相似生理过程的疾病，目标导向治疗强调胰腺炎发生最初的12 h为液体复苏的时间窗[29]，目标指标包括心率≤120次/min、平均动脉压65～85 mmHg、尿量≥50 ml/h[10,18]。另外反映血液浓缩的指标如HCT、BUN、血肌酐(Scr)异常升高，特别是补液治疗后不下降，往往提示AP病情严重。Koutroumpakis等[32]研究表明，HCT≥44%和入院后24 h内BUN升高的患者发生持续性器官衰竭和胰腺坏死的可能性大；容量不足还可造成肾脏低灌注和Scr升高。因此有学者建议可通过HCT、BUN、Scr等水平的改变来衡量补液的效果。但Wu等[12]的随机对照试验发现，普通的补液治疗与根据BUN水平变化指导的补液治疗并没有明显不同[33]。此外因存在SIRS即代表存在毛细血管渗透致液体潴留，故有专家建议当毛细血管渗透综合征(systemic capillary leak syndrome, SCLS)改善，SIRS消失，即终止复苏。

综上所述，目前关于AP液体复苏的研究大部分是观察性和回顾性的，因此对于输液的速度、量以及液体复苏终点的探究尚需要更多的前瞻性随机对照试验。结合目前的研究结果，在现阶段对AP的液体复苏治疗应该是一个动态的过程，应对患者的各项指标实时监控，全面评估实时复苏效果，并给予不同方案的复苏策略。