院前使用抗凝剂对颅脑损伤后预防VTE的影响

黄月明 杨冬武李港 韩光魁 崔昌萌 靳峰

关于颅脑损伤（traumatic brain injury，TBI）前就已经使用过抗凝剂或抗血小板药物的患者是否继续使用抗凝剂的话题无疑对神经外科医生是一个挑战。在各种院前使用抗凝剂的疾病中，以心血管疾病最为常见，20岁以上的心血管等疾病患者有大约1%需要使用抗凝剂，而在70 ～90岁的老年人中更高达3%。常见的需要使用抗凝剂的心血管疾病有房颤、心瓣膜病、深静脉栓塞和周围动脉栓塞。

服用抗凝剂后发生创伤性脑出血的概率平均为15.9%。在轻型和微轻型TBI发生出血的概率分别为21.9%和4.8%。创伤前服用抗凝剂的闭合性TBI患者有颅内出血（intracranial hemorrhage，ICH）的比例为 10% ～12%，其死亡率是创伤前未服用抗凝剂患者的2倍[1]。创伤前服用抗凝剂导致长期病残的几率也增加，这种情况在老年人中更高[2]。但异常的凝血状态和TBI本身仍然是神经功能恢复程度的主要原因，所以纠正凝血状态也十分重要。

一、院前使用抗凝剂的类型及其影响

在各种院前使用的抗凝剂中以口服抗凝剂华法林，阿司匹林和波立维等最为常用，近年来新型抗凝剂如达比加群（dabigatran）和抗Xa抗凝剂的使用逐渐增多，这可能与这些新药能更好地减少中风风险，降低出血并发症以及不需要频繁监测等有关，然而可以利用的临床资料仍然有限。

抗维生素K抗凝剂（如华法林）治疗间隙短，需要频繁监测和调整剂量，但它可以使房颤引起的中风下降2/3，死亡率下降1/4，只要在合适的检测范围内华法林治疗是有效的[3-4]。在预防房颤伴有风湿性瓣膜病和人工瓣膜术后脑卒中发生方面，抗维生素K抗凝剂被认为是安全的首选药物。对于使用过华法林的脑卒中患者，华法林明显增加这部分患者TBI后的死亡率，即使抗凝逆转，ICH依然加重。但凝血障碍是TBI后ICH发生及其死亡或残疾的重要因素[5]。有报道发现INR<2时使用过华法林会导致ICH增加，在CT阳性的患者中，INR平均为1.97，而CT阴性的患者中INR为2.3，所以迅速纠正INR有利于降低ICH几率[6]。对使用过抗凝剂的患者，即使GCS15分，CT正常，仍建议入院观察。但Allard等[7]认为INR>1.3则不是TBI后ICH产生的独立因素。Dzik[8]认为在术前纠正INR对患者无益处。院前使用华法林对老年人来说无论受伤程度大小，死亡率均增加，而PT/INR的检查也直接与死亡率相关。相关的对抗治疗包括维生素K，新鲜冻干血浆和Ⅶ因子都有利于对抗华法林，而不增加出血[9]。Lendrum等[10]认为对于使用华法林引起出血的头部外伤患者，当出现华法林化时即INR>2时，可用凝血酶原复合物(PCC)予以对抗，可以迅速逆转华法林的抗凝作用使出血停止。但Raimondi等[11]最近认为对抗华法林引起的出血推荐联合应用维生素K和PCC。

使用抗血小板药物的患者人数曾一度呈增加的趋势，但研究发现，使用过抗血小板药物的患者发生外伤后，其死亡率升高，神经症状加重的概率增加，且死亡率与使用过华法林的患者相似。但使用过抗血小板药物的患者出现ICH时，患者的死亡率并未明显升高，神经症状加重与否则受到原发血肿大小及其他因素（如药物等）的影响[12]。但对于65岁以上的患者却发现即使TBI前使用抗血小板药物，但死亡率并未增加，而外伤前使用华法林的患者死亡率却增加2倍[13]。对于使用抗血小板药物的外伤患者，血小板计数监测很重要,对于血小板小于95000/μL的患者，需要神经外科手术干预的可能性增加31.5倍，并且即使输注血小板也无济于事[14-15]。然而，Joseph等[16]对TBI前使用小剂量阿司匹林（81 mg）的患者在外伤后行CT跟踪检查，发现小剂量阿司匹林不应是外伤后ICH病情加重的影响因素，对这类患者不需要重复CT检查，目前对拮抗或停止抗血小板药物仍然无统一看法，目前认为输注血小板对ICH无影响，停用抗血小板药物明显增加血栓形成的风险，尤其是冠心病患者，但脑卒中患者在停用抗血小板药物30 d后发生静脉栓塞的概率大约为2%，所以是否在TBI后停用或拮抗抗血小板药物因人而异[9]。总的认为不如像对抗维生素K抗凝剂那样有选择性，目前推荐停止抗血小板药物，如果有危及生命的出血，可以输注血小板或/和应用加压素逆转[11]。另外，波立维是一种抗血小板活性药物，可以将P2Y12测试（氯吡格雷抵抗监测）作为患者个体化应用的量化指标。波立维不增加TBI患者的死亡率，但增加再次出血的风险[17]。Fortuna等[18]对院前使用的不同抗凝剂的死亡率比较，华法林组死亡率最高，为34%；其次为波立维加阿司匹林组，为17%；单独应用波立维组外伤后死亡率最低，为6%。抗血小板药物肯定会增加TBI患者的死亡率，对于没有合并TBI的外伤患者，院前应用抗血小板药物并未增加这部分患者的死亡率。对波立维反应不明显或不适应的患者，输注血小板或应用加压素并不能逆转抗血小板药物的抗凝作用。

口服抗凝剂Dabigatran是一种凝血酶抑制剂，另外，新型抗Xa的抗凝剂有 Apixaban、Edoxaban、Rivaroxaban，以上新型抗凝剂不需要频繁进行浓度监测和剂量调整，但目前没有好的拮抗剂对抗它们的副作用[19]。与应用华法林相比，Apixaban能够使脑卒中发生率多降低21%，出血风险多降低31%，死亡率多降低11%[20]。与应用阿司匹林相比，Apixaban能够使脑卒中发生率多降低55%。但在出血风险和死亡率方面没有优势[21]。而Dabigatran和Apixaban同样可以引起消化道出血[22]。Pozzessere等[23]通过在level 2创伤中心对摔倒前使用过华法林或Dabigatran的老年患者发生ICH概率的小样品（31个患者）分析，认为使用二者之一在摔倒后并发生ICH的概率彼此没有明显差别。另外对GCS、年龄和ISS受伤指数等分析发现2组患者的住院时间和死亡率也无差别[23]。

二、抗凝剂的选择与使用

在治疗深静脉血栓方面，Goldhaber等[24]改用尿激酶治疗深静脉血栓，由于静脉重复使用链激酶引起出血等并发症，作者改用尿激酶，100万单位，10 min静脉注射，重复共3次，时间超过24 h，在2次尿激酶之间加用肝素，用静脉超声和静脉血管造影检查溶栓情况，结果使用尿激酶48 h后，平均血浆纤溶酶原水平下降61%，平均出血时间延长28%且仍在正常范围，未出现出血并发症，所以使用尿激酶这种血浆酶原激动剂效果明显。Medcalf[25]的实验研究也证实尿激酶溶解凝血块时如同阿替普酶一样不增加外伤后的ICH的风险。

入院时凝血功能地检查对评价院前用药和指导入院后的用药极其重要，以往常规的凝血监测包括部分活化凝血酶原时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、国际标准化比率 （international normalized ratio，INR）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化凝血时间（activated clotting time，ACT）等，其中以血小板计数最为重要；但Bolliqer等经过对比分析后认为常规的凝血检查耗时较长，常为30 ～90 min，新的全血粘滞度测试方法如血栓弹力图（thromboelastography，TEG）、旋转式血栓弹力计（rotational thromboelastometry，ROTEM）和血小板功能测试具有耗时短的特点，其使用愈加广泛，但单一任何一种方法包括常规和新的全血粘滞度测试方法都不能成为衡量凝血功能的可靠指标来指导临床，而目前住院患者最常用的抗凝剂是肝素，凝血功能监测的方法有APTT、PT、ACT和抗Xa活性测定，但测抗Xa为最常用，其正常浓度范围是低分子肝素0.5 ～1.2 IU/mL，普通肝素为0.3 ～0.7 IU/mL；APTT能够指导低浓度肝素的使用，目标时间为40 ～80 s，在即时监测中以ACT为最常用，但ACT对肝素水平测定欠准确，也不足以评价止血功能。由于创伤后需要快速检验结果，TEG和ROTEM正用得越来越多，但其优越性仍需进一步明确[26]。

对于入院后为了预防VTE使用哪种抗凝剂呢？原则上是短效，可逆，有有效的拮抗剂使用和可靠的实验室检测。普通肝素和低分子肝素是最常使用的抗凝药物，普通肝素需要抗凝血酶Ⅲ，它与肝素一起能阻断多种凝血路径，如凝血酶Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa和Ⅸa等。使用途径包括静脉或皮下注射，使用剂量如肝素5 000 ～10 000 UI，每8 ～12 h一次。最大的副作用是出血和血小板减少性紫癜，这些在小分子量分支小剂量肝素应用中不常见，但过量时可以使用拮抗剂逆转。而低分子肝素使用拮抗剂只能部分阻断，低分子肝素往往通过阻断特异性的凝血路径如Ⅹa，使治疗更有效，使用剂量与体重相关，如Lovenox 0.5 mg/kg，2次/d，治疗效果可以通过Ⅹa浓度测定。有人证实使用普通肝素或低分子肝素预防TBI后的静脉血栓并不增加出血风险[27]。也有人发现使用低分子肝素预防TBI后的静脉血栓，不仅降低静脉栓塞发生率，也可以改善神经并发症[28]。至于是否在TBI后继续使用抗凝剂或抗血小板药物，一般认为不宜在24 h内使用，应该在外伤后24 h后使用[29]。而有出血表现的患者宜在外伤后1 ～2周使用。即使在外伤后3 d使用也不一定就增加再出血风险。但无论那种方法，纠正凝血异常，凝血状态跟踪和CT复查对诊断和治疗都很重要。而Hawryluk等[30]发现大多数再出血发生在72 h内，而栓塞发生在72 h后，因此，对出血性的TBI患者院前使用口服抗凝剂的宜在外伤后3 ～7 d开始使用。如果有与抗凝剂相关的出血史，需要延后，建议外伤后10 ～30周才开始使用。Yeon等[31]建议手术前停用华法林或抗血小板药物一周。而对于机械性心脏瓣膜置换的患者术后需要停止使用抗凝剂两周。

对于直接作用于Ⅹa的抗凝剂如Dibigatran、Apixaban、Rivaroxaban等，外伤后使用它们会明显减低栓塞的发生，与华法林相比，加重出血的概率也明显小很多，但目前没有可明显阻断的拮抗剂[32-33]。

三、展望

对于TBI后抗凝剂的使用需要更多的证据，但TBI后栓塞事件仍然促使医者寻找更好的抗凝方法。一旦考虑在TBI后使用抗凝剂，及时检测和跟踪凝血因子的变化，纠正可能出现的异常凝血，及时复查CT监测颅内血肿都非常重要。对于TBI前使用过抗凝剂的，推荐术前停用，最好在术前一周停用。有与抗凝剂相关的出血事件的，需要监测和术后延期使用。对出血性外伤的患者，凝血机制稳定，CT稳定时，外伤后3 ～7 d可开始使用。无出血脑创伤，外伤后24 h即可开始。目前常使用的是普通肝素、低分子肝素、特异性凝血因子阻断剂等，虽然安全性相对好，但无监测和有效阻断剂；华发林和肝素虽有阻断剂但各种副作用仍然需要早期防范。因此关于各种药物的个体使用时间和新药的开发方面仍然有很大的发展空间。

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