偏头痛与青年卒中

姜晓晗，柳莉，邢英琦

偏头痛（migraine）作为常见的神经系统疾病，困扰着近1/5人群的日常生活，降低患者生活质量，损害神经血管系统。卒中作为高致残率、高致死率的全球性疾病，威胁着以老年人为主的各年龄层人群，其中青年卒中（＜50岁）约占10%～15%，病因各异，且尚有原因未被探明，因此对青年卒中的预防及干预成为热议话题。偏头痛，尤其是先兆性偏头痛（migraine with aura，MA）作为卒中及青年卒中的危险因素之一，与卒中的关系密切且复杂，成为不可忽视的临床疾病[1-2]。

1　偏头痛性梗死

偏头痛性梗死，即由偏头痛直接诱发的缺血性卒中。2013年国际头痛协会第三版国际头痛疾病分类-β测试版（The International Classi fi cation of Headache Disorders 3rd Edition Beta Version，ICHD-3β）中的偏头痛性梗死的诊断标准为：A.偏头痛发作符合B和C；B.既往有过典型先兆性偏头痛发作，先兆持续60 min以上；C.影像学证明存在与先兆症状相关区域的脑梗死灶；D.不能被其他诊断更好地解释[3]。以此标准为基础，根据病史中“是否存在先兆”这一条标准则可做出基本区分。由于严格的诊断标准以及其本身的低概率性，偏头痛性梗死并不常见，约占全部缺血性卒中的0.2%～0.5%。而在非常见病因所致、首次发生的青年脑梗死当中，偏头痛性脑梗死约占13%[4]，但其预后一般良好，可完全恢复或仅遗留轻微后遗症。事实上，偏头痛的先兆发作、短暂性脑缺血发作以及偏头痛性梗死从症状上很难区分，因此行影像学检查，并进行详细病史追问以及全面的检查对于鉴别诊断有重要的意义。有研究认为偏头痛性梗死多位于后循环，约占70.6%～82%[4-5]，但由于偏头痛性梗死的低发生率，两项研究所纳入的样本量均较小，分别为17例、33例，且前者还包括无先兆性偏头痛（migraine without aura，MWA）发作后引发的卒中6例，尚不能完全定论。后循环的病灶以枕叶多见，且多分布在同一血管供血区域的多发病灶[4]。临床表现通常与梗死部位相关，早期先兆表现以视觉先兆最为常见（82.3%），还可出现感觉麻痹、失语、偏瘫等，这也进一步佐证了梗死部位多位于后循环。

皮质扩散抑制（cortical spreading depression，CSD）为MA引发青年卒中较被认可的机制。CSD是神经元和神经胶质细胞发生的一种去极化抑制现象，在大脑皮层、小脑、基底节、丘脑和海马均可诱发，受遗传和环境因素影响，可由血管改变、灌注减少、微栓子所致的神经血管功能紊乱引发[6]。CSD多起始于枕部，CSD的发生可进一步导致灌注压及血流减少，因此枕叶发生梗死较为常见，视觉先兆则是由于枕叶缺血所致。有研究表明，MA患者大脑后动脉存在血管反应性下降[7]，而与偏头痛发生密切相关的5羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）受体主要位于椎基底动脉系统，且活化5-HT受体的药物对椎基底动脉系统的血管最有效，以上发现都很好地解释了为何MA患者梗死多发生于后循环。

2　偏头痛相关性梗死

偏头痛作为卒中的独立危险因素可增加2倍的缺血性卒中风险，对于青年偏头痛患者，在伴有先兆发生、吸烟、口服避孕药、创伤、怀孕、滥用药物、风湿病、血液病、右向左分流（right-toleft shunt，RLS）等因素时，卒中风险会显著提升[2]，引发偏头痛相关性梗死。其可能的生物学机制除CSD外，还可能包括促凝成分增加、血管内皮功能障碍和血管壁损伤以及亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）多态性以及血管紧张素转换酶基因缺失多态性等。临床上常见现象如RLS、颈动脉夹层（cervical artery dissection，CAD）、口服避孕药、围手术期等合并偏头痛时，潜在卒中风险也在增加，需要予以重视。

2.1右向左分流 在最新的一项关于国人偏头痛与RLS发生率的多中心研究中发现，中国MA、MWA人群（平均年龄40.89岁）RLS阳性率均高于健康人（平均年龄37.64岁，分别为63.7%、39.9%和29.4%），且MA、MWA患者大量分流比例高于正常人群，而在中、小量分流中未发现差异。因此，大量的RLS可能是青年偏头痛的发病机制之一[8]。一项纳入134项研究的Meta分析结果表明，偏头痛患者中RLS的发生率是非偏头痛人群的2.54倍，而偏头痛在伴有RLS人群中的发生率是无RLS人群的5.13倍[9]。而在青年隐源性卒中人群中，近一半患者伴有RLS，是正常人群RLS发生率的2倍，且高达40%的RLS均可能会发生缺血性卒中[10]。可见RLS、偏头痛尤其是MA及青年卒中的发生之间存在密切且复杂的关联。目前，“反常栓塞”学说较为盛行，即来自右心或静脉系统的栓子通过RLS提供的通道进入脑动脉系统，较小的栓子可能引发先兆发生，而较大的栓子可导致脑栓塞发生[11]。伴有RLS的患者存在脑血流自动调节功能受损，也可能是导致脑血管系统清除栓子和代谢产物的能力下降，进而易发生栓塞的原因[12]。

2.2颈动脉夹层 自发性CAD是青年缺血性卒中最常见的病因之一，但导致血管损伤的机制尚不明了，既往研究发现偏头痛与CAD之间存在关联，但受限于样本量不能进行有效的亚组分析，而后进行的大样本量的分析表明，CAD相关性卒中与非CAD相关性卒中的患者相比，偏头痛的发生率显著增高（35.7vs27.4%，P＜0.003），而这种差异主要存在于MWA[13]。最新的相关研究除了支持上述结论外，其结果还表明对于小于39岁年龄组、男性CAD相关性卒中患者，偏头痛更多见[14]。而对于偏头痛可能引发CAD的生物学机制尚未得到证实，有2种发生通路的可信度较高。其一为共享基因受损，位于第6对染色体上的PHACTR1基因发生变异，可致CAD易感，而其同样也是偏头痛以及心肌梗死的易感位点[15]；此外，与CAD发生有关的LRP1、FHL5基因与偏头痛同样相关。其二，内皮功能紊乱也可能是CAD及偏头痛发生的共同可能机制，即血管舒张活性物质减少，而血管收缩物质增多，继而导致血管反应性下降[14]。

2.3口服避孕药 口服避孕药一直以来被视为偏头痛患者引发青年卒中的危险因素[16]。但实际上只有高剂量（＞50 μg）使用雌激素才会增加其卒中风险，而目前常见的复方避孕药其炔雌醇（ethinyl estradiol，EE）的含量一般只有10～30 μg。相反，持续低剂量地使用炔雌醇（10～15 μg）还可以降低先兆发生频率、月经性偏头痛的发生以及卒中风险[17-18]。不过，先兆频率与卒中的发生直接相关[19]，但降低先兆频率能否降低卒中风险尚不能确定。女性偏头痛的发生可能与体内雌激素水平有关，有研究表明[20]，MA患者的月经周期体内雌激素平均水平是MWA患者的2倍，而使用低剂量雌激素的作用可以抑制排卵，使整体雌激素水平降低，推测由此可以减少偏头痛先兆发作、降低卒中风险，进而达到保护作用。因此，注意避孕药的剂量才是减少卒中发生的关键。

2.4围手术期 之前并无研究关注在围手术期偏头痛与卒中之间的关系，近期发表在BMJ杂志上的一项前瞻性研究[21]，共对124 558例手术患者于术后30 d内进行随访，共发生了771例缺血性卒中，其中偏头痛组[平均（47.4±15.9）岁]，尤其是MA亚组[平均（45.1±15.2）岁]发生卒中的风险及30 d内再入院率均明显增高。根据研究资料的统计，推测手术期间血管升压素的高剂量使用、存在RLS均可能是围手术期MA患者发生缺血性卒中的危险因素。该研究建议将偏头痛纳入围手术期风险评估项目当中。通过对高危患者进行术后监测，及早发现卒中症状，对优化偏头痛患者围手术期护理的价值至关重要。

3　偏头痛的治疗与卒中

偏头痛的治疗除了改善日常生活行为方式外，对于急性期及预防性治疗首选药物治疗，还有伴有大分流量的RLS青年偏头痛患者接受卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）介入封堵治疗。

3.1 药物治疗 在快节奏的社会生活当中，便捷有效的药物治疗无疑成为青年偏头痛人群的首选方案。然而有研究表明，经常在头痛发作期服用阿片类镇痛药，引发药物过度使用性头痛的风险增加，更推崇使用特异性药物治疗，即5-HT受体激动剂——麦角类和曲普坦类[22]。然而由于麦角类和曲普坦类药物具有收缩血管的效应，猜测过度服用可能有引发卒中的风险[23]，但均未有研究明确证实此类药物可引发卒中[24]，而即使存在其卒中发生率也极低，并不能掩盖药物的正向治疗作用，因此针对头痛发作特点对症用药、合理用药才是治疗关键。

3.2卵圆孔封堵治疗 由于偏头痛与PFO的密切关联，有很多偏头痛患者在接受PFO封堵治疗后头痛及先兆症状完全消失[25]。但国际上关于PFO封堵治疗偏头痛的3大随机对照试验——STARFlex介入治疗偏头痛研究（Migraine Intervention With STARFlex Technology，MIST）[26]、评估PFO封堵术对合并偏头痛和PFO患者头痛发生率作用的前瞻性随机对照研究（Prospective，Randomized Investigation to Evaluate Incidence of Headache Reduction in Subjects With Migraine and PFO Using the AMPLATZER PFO Occluder to Medical Management，PREMIUM）[27]和先兆偏头痛患者经皮卵圆孔封堵术研究（the PFO Repair In Migraine with Aura，PRIMA）[28]均未显示封堵术对治疗偏头痛具有明显疗效，这与其过于严苛的患者入组标准可能导致一些本可以从封堵术获益的患者被排除在外相关。封堵术治疗对于卒中复发的预防作用也存在争议，2012-2013年在NEJM连续发表的3项研究认为隐源性卒中患者实行封堵术并不优于药物治疗，对复发性缺血事件无预防作用，而在NEJM上于2017年最新发表的相关研究：GORE®HELEX®/GORE®CARDIOFORM封堵器与抗血小板药物对减少PFO卒中患者卒中或影像学证实的短暂性脑缺血发作复发研究（GORE®HELEX®Septal Occluder/GORE®CARDIOFORM Septal Occluder and Antiplatelet Medical Management for Reduction of Recurrent Stroke or Imaging-Con fi rmed TIA in Patients With Patent Foramen Ovale，GoreREDUCE）、PFO封堵或抗凝与抗血小板治疗预防卒中复发研究（Patent Foramen Ovale Closure or Anticoagulants versus Antiplatelet Therapy to Prevent Stroke Recurrence，CLOSE）、PFO封堵与标准诊疗的卒中复发随机对比研究（Randomized Evaluation of Recurrent Stroke Comparing PFO Closure to Established Current Standard of Care Treatment，RESPECT）[29-31]，延长了随访时间，其中RESPECT研究在原平均随访时间2.1年的基础之上延长至5.9年，最终3项研究均得到了阳性的试验结果，使封堵术治疗的正性作用再一次得到了肯定。

偏头痛与无症状性脑梗死以及白质病变的关系也同样是现今的热议话题，而对于偏头痛与青年缺血事件的发生之间错综复杂的关系还有待于进一步探索。在青年人群中，尚有众多疾病诸如免疫系统、血液系统以及遗传疾病等既可引发偏头痛，又可导致脑梗死，因此，临床医生对于偏头痛患者的疾病排查、鉴别诊断及指导治疗对患者的治疗获益程度有极大的影响。对偏头痛与青年卒中发生机制的抽丝剥茧，突破谜团，进而从根源上预防卒中事件的发生，是未来研究共同努力的目标。

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