三叶因子3在肿瘤中的研究进展

周秀枝，刘 萍*，郭海荣，裴志龙，张丽娜

（内蒙古医科大学第三临床附属医院，内蒙古 包头 014010）

恶性肿瘤严重影响了人类的寿命和生活质量。TFF3是主要由胃肠道黏膜细胞分泌的三叶因子家族成员之一，与多种肿瘤有紧密的联系，主要在胃肠道肿瘤中研究较多，其他在肺癌、肺癌和宫颈癌等肿瘤中也已经发现了过度表达，说明TFF3与肿瘤的发生发展有关，是潜在促进肿瘤发展的因素。

1 TFF3结构和组织分布

TFF3是具有C末端二聚结构域和的三叶结构域可溶性多，对蛋白水解、酸性环境具有很强的抗性，在维持上皮完整性方面的重要性已被证实。TFF3表达的减少，将导致肠屏障功能障碍[1]。TFF3具有诱导上皮细胞迁移增殖、抑制细胞凋亡和促血管形成等作用，在哺乳动物体内具有广泛的组织分布，在正常乳腺、子宫和卵巢等组织中有表达，当发生炎症或者恶性病变时，TFF3的表达发生了明显的改变。

2 TFF3在肿瘤中的作用机制

在正常情况下，TFF3呈少量表达。在肠上皮细胞内，杯状细胞分泌黏液，阻断了共生细菌的对上皮层的直接附着，三叶因子3与黏液协同作用，称为：“连接肽”，增强黏液层的保护屏障作用。通过与黏蛋白相互作用形成的黏液屏障，迅速修复细胞迁移，在黏膜防御﹑修复和肿瘤生长中起作用，在胃肠道黏膜中具有很强的活性，对正常组织起到保护作用。相反，过度表达的TFF3与肿瘤的细胞凋亡、血管生成与侵袭转移有关联[2]。

2.1 TFF3与肿瘤细胞凋亡

TFF3作为黏液凝胶的组分，在维持这些纤细的上皮细胞的表面完整性方面，以及抗凋亡特性和调节细胞迁移过程的运动活性方面，起着至关重要的作用。通过有丝分裂和细胞散射活性来调节快速黏膜修复，具有抗凋亡作用。研究发现TFF3通过激活NF-κB对组织细胞起到抑制凋亡作用，活化的NF-κB可以上调一些和肿瘤相关的蛋白质转录，诱导基因突变、抑制凋亡等进而促进肿瘤的发生，EGF-R的激活对该作用起到关键性作用。

2.2 TFF3与肿瘤细胞侵袭、迁移

TFF3可通过上皮细胞E-钙黏素降低了细胞之间的紧密连接，导致细胞间粘连的破坏，增加了上皮细胞移行的速度[3]。细胞间连接处E-cadherin/catenin复合物的通畅是TFF 3促进细胞迁移的一种功能途径。紧密连接复合体封闭细胞间的脱细胞间隙，促进上皮屏障功能。TFF 3肽刺激可通过上调收紧蛋白从细胞质到细胞膜的再分布来稳定这些连接，并增加与闭锁素的结合。TFF3通过促进Rat-2细胞中的侵袭相关基因的表达，增强了肿瘤细胞的侵袭转移。

2.3 TFF3与肿瘤细胞血管形成

一氧化氮是常见的促内皮生成因子，TFF3主要依靠于调节NO合成酶来促进NO的生成，在肿瘤血管生存中扮演重要角色，TFF3的血管形成作用并不劣于血管内皮生长因子的作用，所以TFF3对肿瘤生长的调节起到关键性的作用，在肿瘤血管生成与TFF3表达的增强呈正相关。

3 TFF3作为生物学标志物的临床应用

TFF3可作为一个独立的预测指标，其阳性预示着患者的预后较差。TFF3对胃癌诊断具有较高的敏感度和特异性，可能作为治疗胃癌的潜在的抗血管生成靶点，是非侵入性筛查潜在的理想标志物。TFF3对胃癌诊断的准确度高于胃蛋白酶原[4]。最近研究也发现人类分泌性蛋白、TFF3、糖类抗原72-4这3项肿瘤标志物联合检测提高了胃癌诊断的特异性和敏感性，有助于胃癌的鉴别诊断[5]。TFF3在宫颈癌中也存在过度表达现象，并与术后生存时间减少有关，有望成为宫颈癌的生物学肿瘤标志物，也是潜在的治疗靶点。国外学者发现其在卵巢肿瘤中表现出了很高的表达，尤其是在卵巢肿瘤组织学亚型为黏液组织学中尤为显著，在卵巢肿瘤的诊断与预后方面同样也具有重大临床价值。TFF3对子宫内膜癌诊断敏感度和特异性也较高，尤其是与其他肿瘤标志物联合检测更具有临床意义，因此，TFF3在诊断子宫内膜癌的敏感度和特异性也较高[6]。

综上所述，TFF3作为抑癌基因或癌基因、炎症发生的调节因子与肿瘤的发生与发展相关，寻找与TFF3联合的标志物，将提高肿瘤的诊断的敏感度与特异性，在肿瘤的诊断、预后评估、复发、肿瘤转移的监测及疗效等方面发挥重要意义可以充分实现其临床应用价值。