舒芬太尼在癌痛治疗中的应用进展*

陈 丽 赵跃辉 刘小立△

（1河北医科大学第四医院疼痛科，石家庄050000；2辛集市妇幼医院疼痛科，辛集052360）

舒芬太尼(sufentanil)是芬太尼(fentanyl) N-4噻吩基衍生物，其化学和药理学作用，于1976年首次报道。舒芬太尼对μ受体的亲和力比芬太尼强7～8倍，其镇痛效应是吗啡的1 000倍，是芬太尼的5～10倍，较芬太尼能够提供更为长久（1～2倍）的镇痛作用，而且起效快，注射剂型主要与局麻药联合应用用于硬膜外持续镇痛，或与丙泊酚等联合用于无痛诊疗及静脉麻醉。近年来很多国内外学者亦尝试舒芬太尼治疗癌性疼痛。

一、药代动力学

舒芬太尼与血浆蛋白结合率高，为92.5%，其亲脂性是芬太尼的2倍，因此可迅速通过生物膜，在脑内达到有效血药浓度，产生临床效应较芬太尼快，Meuldermans等[1]报道大鼠静注舒芬太尼2.5 µg/kg后2 min在脑、肺、肝、肾、心、肌肉组织达到最大浓度。舒芬太尼与阿片受体的亲和力较芬太尼强，所以不仅镇痛作用强大，作用持续时间也更长，为芬太尼的2～6倍。舒芬太尼分布容积小(1.7 L/kg)，消除半衰期短(160 min)，清除率高(12.7 ml/kg.min)，故在组织中无明显蓄积现象。舒芬太尼在肝内经生物转化，随尿液和胆汁排出，以原型从尿中排出的舒芬太尼小于1%，因此它适于持续输注。

二、镇痛作用机制

已发现体内至少存在着5种阿片受体，按其作用不同分为μ、δ、κ、ε、σ五种，其中μ受体与镇痛关系最密切。舒芬太尼是高选择性μ受体激动剂，临床研究发现其镇痛效果是吗啡的1 000倍，是芬太尼的5～10倍，同芬太尼一样，无活性代谢产物[2]。舒芬太尼不仅镇痛作用强，而且毒性低，安全范围广。比较阿片类药物的治疗指数(LD50/ED50)证实，哌替啶为4～7，吗啡为70～90，芬太尼为270～400，舒芬太尼为25 000[4]。

三、用于镇痛治疗相关副作用

阿片类药物的不良反应主要有4项：恶心呕吐、呼吸抑制、尿潴留和瘙痒。阿片μ受体有μ1和μ2两种亚型，阿片类药物与μ1受体结合即产生镇痛效应，与μ2受体结合则产生呼吸抑制。阿片类药可作用于下丘脑极后区的催吐化学感受区引起恶心、呕吐，呼吸抑制与其激动脑干呼吸中枢的μ2受体有关，这些不良反应以吗啡最为多见。与吗啡相比，舒芬太尼主要作用于中枢神经系统的脊髓、延髓、中脑、丘脑等痛觉传导区的μ1受体，而对其他阿片受体作用较弱。舒芬太尼与μ1受体的结合较芬太尼有更高的选择性，但与μ2受体结合的选择性正好相反，因此舒芬太尼的镇痛效应较芬太尼强，而呼吸抑制则较芬太尼弱[3]。显示了其镇痛方面独有的优势。舒芬太尼对呼吸功能的抑制呈剂量依赖性，最初呼吸频率减慢，继之随意呼吸消失，最后呼吸停止。但呼吸抑制的时间比镇痛时间短，且可被纳洛酮迅速有效拮抗。

四、在癌性疼痛治疗中临床应用

对比癌性疼痛治疗的经典药物吗啡，舒芬太尼具有起效快，能够有效降低疼痛引起的应激反应，具有良好的血流动力学稳定性等优势，目前越来越多的应用于癌性疼痛的治疗，且在临床治疗过程中，多以病人自控镇痛 (patient-controlled analgesia, PCA)方式，即在恒速的背景输注下，如果病人仍感疼痛，可通过按压自控键，给予一定的镇痛剂量，满足个体化的镇痛需求。尤其是对于顽固性或难治性癌性疼痛的治疗，同时还可以用于治疗爆发痛。

1.病人皮下自控镇痛

病人皮下自控镇痛 (patient-controlled subcutaneous analgesia, PCSA)皮下留置针途径给药，不仅操作简单，而且对病人日常活动影响轻微，使用过程中家庭护理方便，也没有诸如空气栓塞等忧虑，是晚期癌性疼痛病人较适宜的镇痛方式。穿刺部位广泛，常用穿刺部位为上臂、前臂、前胸等。每次穿刺留置针后经过良好的护理，留置针单次留置时间一般为7天，最长时间可留置14天，减少反复穿刺给病人带来不必要的痛苦[6]。舒芬太尼脂溶性高，易于透过组织屏障，对皮肤刺激小，适于皮下给药，经皮下给药后快速吸收人血液，再通过血脑屏障与中枢神经内的μ受体结合，发挥中枢性镇痛作用。

早在1995年Paix等[5]对11例不能耐受吗啡不良反应的病人使用皮下持续泵注芬太尼、舒芬太尼镇痛治疗，使用时间3～70天，按照临床常用的镇痛效能比计算阿片药物转换，芬太尼：吗啡为68（参考范围15～100） ：1，舒芬太尼：芬太尼为24：1～16：1，病人持续皮下输注芬太尼和舒芬太尼安全，镇痛作用明显，并且恶心、呕吐等不良反应轻微。黄俊风等[6]将60例晚期癌性疼痛病人随机分为口服吗啡、外用芬太尼贴剂、舒芬太尼PCSA三组，治疗前后三组VAS无显著差异，但舒芬太尼组便秘、爆发痛次数明显低于另两组。国外有舒芬太尼用于癌症姑息止痛治疗进行Meta分析，舒芬太尼持续皮下输注起使剂量中位数95 μg/h (15～60 μg/h)，逐渐调节至 130 μg/h (15 ～ 700 μg/h)[7]。舒芬太尼镇痛效果确切，但随着舒芬太尼的剂量的增大可导致不良反应发生率增加。张宏等[8]对舒芬太尼复合右美托咪定用于晚期癌痛病人PCSA的临床观察中提出，舒芬太尼复合右美托咪定用于晚期癌痛病人PCSA，其效果优于单用舒芬太尼，并且能减少舒芬太尼的用量，具有安全有效，不良反应小，病人满意度高等优点，是治疗晚期癌性疼痛的一种重要方法。

研究发现采用PCSA镇痛可能12～24小时获得稳态血药浓度[9]，PCSA镇痛更适合于持续性疼痛并且阿片需要量为低-中等剂量的病人。另一方面持续皮下输注血药浓度稳定，病人或家属可自行调控，有效满足治疗个体化需求，在晚期癌性疼痛病人中应用 PCSA 简便易行，临床效果理想。毛卫波[10]探讨舒芬太尼皮下自控镇痛与硬膜外镇痛的临床效果，舒芬太尼皮下镇痛较硬膜外镇痛效果好、不良反应少且操作简便易行，值得临床推广。

2.病人静脉自控镇痛

病人静脉自控镇痛 (patient-controlled intravenous analgesia, PCIA) 是指镇痛药恒速进入静脉直接作用于中枢受体而起效，静脉给药后几分钟内就能发挥最大的药效。Menigaux等[9]报道单纯舒芬太尼静脉自控镇痛24 h累计用量(160+/-32 μg)比自控硬膜外镇痛用量(238+/-50 μg)少49%，并认为与高脂溶性舒芬太尼被硬膜外丰富的脂肪组织吸收有关。楼尉等[11]对22例晚期癌性疼痛病人实施自控镇痛，随机选择11例行舒芬太尼静脉自控镇痛，250 μg舒芬太尼+氟哌啶10 mg稀释至250 ml，另11例病人使用吗啡12.5 mg + 罗哌卡因375 mg + 氟哌啶10 mg稀释至250 ml，硬膜外自控镇痛。舒芬太尼组首次量5 μg，后接静脉自控镇痛泵，设定持续量，单次PCA 0.5 ml，锁定时间15 min。结果舒芬太尼组夜间爆发痛次数及皮肤瘙痒副作用较吗啡组少，提出舒芬太尼适用于晚期癌性疼痛病人的镇痛治疗。周领胜等[12]对80例晚期癌性疼痛病人使用舒芬太尼PCIA，舒芬太尼持续量分为3 μg/h、4 μg/h、5 μg/h三组，发现5 μg/h组病人VAS评分下降最明显，镇静评分高于另外两组，且未见恶心、呕吐、瘙痒等不良反应，认为舒芬太尼5 μg/h是最安全有效剂量。而Geller等[13]对15例舒芬太尼镇痛镇静的研究发现，用负荷量15 μg和5 μg/h，前3小时有4例出现明显的呼吸抑制，提示PCIA的适宜剂量还需个体化和深入研究。同吗啡一样，舒芬太尼长期用于癌性疼痛的治疗也会产生阿片耐受现象，郑春英等[14]对晚期顽固性癌性疼痛病人使用小剂量氯胺酮复合舒芬太尼镇痛，舒芬太尼联合氯胺酮组与单纯舒芬太尼组相比，舒芬太尼用量及镇痛泵按压次数均显著减少。提示我们在癌性疼痛的治疗长期中，当基础阿片药物用量很大或增量无效时，应关注阿片耐受现象，药物联用可能减少耐受性。

PCIA优势在于静脉自控镇痛在输液的同时完成镇痛治疗，操作方便，但对于外周血管条件差的病人，需建立中心静脉。对于癌性疼痛的治疗，PCIA应先行个体化滴定，以确定适宜的最低有效维持剂量。

3.病人硬膜外自控镇痛

舒芬太尼椎管内应用，作用机制目前尚有争议。有研究认为椎管内应用亦通过全身吸收，主要作用部位在脊髓以上阿片受体[9]；另有报道持相反观点，认为是在脊髓水平产生镇痛作用[15]。Menigaux等[9]报道提供相同的镇痛效果硬膜外腔舒芬太尼的用量大于静脉用量，认为舒芬太尼经硬膜外给药生物利用度低，提示有一部分药物被硬膜外间隙脂肪组织吸收。而Joris等[15]在上腹部手术后给予相同浓度布比卡因持续硬膜外输注同时，采用舒芬太尼硬膜外或静脉自控镇痛48小时，发现硬膜外组舒芬太尼(107 +/- 57 μg)消耗量为静脉组 (207 +/- 100 μg) 的一半，认为舒芬太尼椎管内作用机制在脊髓。杨军等[16]将40例晚期癌性疼痛病人随机分为2组，A组先行蛛网膜下腔穿刺注入舒芬太尼2.5 μg，B组于硬膜外腔推注负荷剂量舒芬太尼5 μg，后两组均以舒芬太尼1 μg/h持续泵注，结果a组病人爆发性疼痛VAS及次数与b组比较，均有明显降低，并认为其原因可能是在癌性疼痛病人蛛网膜下腔阻滞中，舒芬太尼作用于μ1受体，具有高度选择性且向脊髓扩散，通过中枢神经系统的脊髓、延髓、中脑、丘脑等痛觉传导区的μ1受体机制实现镇痛，并干预痛觉过敏的产生和放大，降低了外周和中枢兴奋的敏感化。硬膜外腔泵注舒芬太尼镇痛效果确切，但在临床治疗过程中对技术操作要求较高，且长期留置导管有椎管内感染风险存在，其联合局麻药更适于胸、腹部、下肢等术后镇痛。

对晚期难治性癌性疼痛病人需长期带管，可行植入式鞘内药物输注系统治疗，以减少长期带管感染风险。植入式鞘内药物输注系统，是一个将导管放置于蛛网膜下腔，将导管与一个特制的输注泵连接，泵内储存镇痛药，泵体埋置于腹部皮下，根据病人评估设置药物输注参数，通过体外遥控装置进行调整的药物输注系统。其基本原理：药物作用于脊髓或中枢相应的位点，阻断疼痛信号向中枢传递，使疼痛信号无法到达大脑皮层，从而达到控制疼痛的目的。优势在以下两方面：①鞘内直接给药，避免药物穿过血-脑屏障，即药物直接进入脑脊液，通过脑脊液作用于富含阿片类受体的中脑导水管周围灰质，产生脊髓上的镇痛作用；②与皮下、静脉或硬膜外给药方法相比，感染机会少，适宜长时间使用。目前被美国食品药品管理局推荐使用吗啡、齐考诺肽、巴氯芬，其他药物包括：氢吗啡酮、布比卡因、可乐定、舒芬太尼、芬太尼等。舒芬太尼和芬太尼脂溶性较高，扩散范围较小，导管尖端应尽可能靠近疼痛平面。舒芬太尼注入鞘内起效迅速、分布快，从脑脊液中清除也快，因此，镇痛作用具有节段性。其脊髓副作用轻微，导管尖端炎性团块很罕见。尽管临床有关芬太尼和舒芬太尼用于鞘内输注治疗慢性疼痛和癌痛的临床资料有限，但仍被相关指南推荐为鞘内使用的二线阿片类药物[17]。

4.鼻腔给药

鼻腔给药系统是指在鼻腔内使用，经鼻黏膜吸收而发挥局部或全身治疗作用的制剂。近年来鼻腔内给药以其吸收快、使用方便、可避免药物胃肠道降解和肝脏首过效应、生物利用度高和实现脑靶向等特点，日益受到人们的重视。爆发痛理想的解救药物包括：有效；起效迅速；作用持续时间短；耐受性好、副作用小；使用方便；病人愿意使用；容易获得；费用低廉等。目前临床上一般以强阿片类药物作为爆发痛的治疗药物，在国内仍然以口服即释吗啡或皮下注射吗啡针为主导的爆发痛救援药物。研究表明阿片类药物经鼻给药能够达到快速而安全的镇痛作用，是无创、简便、病人易于接受的给药方法[18]。舒芬太尼与血浆蛋白结合率高，亲脂性是芬太尼的2倍，可迅速通过生物膜，在脑内达到有效血药浓度。因此舒芬太尼适用于滴鼻，并且滴鼻治疗癌痛主要用于治疗爆发痛。研究表明15 μg的舒芬太尼在喷鼻后5 min和10 min的血药浓度可达相同剂量舒芬太尼静脉注射的36%和56%；鼻喷和静脉注射给药后30、60、120 min两者的血药浓度和镇静程度差异无统计学意义；舒芬太尼经鼻给药的生物利用度为78%[19]。Good等[20]对30例共计64次癌症相关爆发痛病人鼻喷入舒芬太尼，用药后15、30 min疼痛评分明显降低，4/64 (16%)爆发痛喷鼻效果不好，需要再次实施之前的镇痛措施，23例(77%)病人表示鼻喷舒芬太尼比之前的处理措施更加满意。舒芬太尼鼻腔给药可多次应用治疗爆发痛，而且操作简单。

鼻腔滴鼻剂进入鼻腔后药物大部分沉积在鼻腔后部，在鼻黏膜纤毛的作用下很快被清除。鼻腔喷雾后药物沉积在鼻腔前部，分散均匀并以微小的液滴与鼻黏膜接触，延长了药物在鼻腔中的滞留时间，有利于吸收和提高生物利用度[21]。鼻腔给药装置对药物沉积有影响，目前市场上常用的顶端喷雾泵，喷出的药液直接向上，整个给药剂量不能完全达到有效吸收部位，导致部分药液被吞咽，理想的喷头应是侧向的，药物可完全到达鼻甲，更有效的被吸收。舒芬太尼鼻腔内给药方法应尽量避免其到达口咽部，故在临床操作过程中应选取适当的喷雾装置，并且鼻腔内给药体积应受到限制。

舒芬太尼镇痛作用强，起效快，能够有效降低疼痛引起的应激反应，具有良好的血流动力学稳定性，且呼吸抑制、瘙痒等副反应较吗啡低，可通过皮下、静脉、鞘内PCA方法用于肿瘤疼痛的治疗，滴鼻可用于治疗爆发痛，但解救爆发痛的给药剂量与基础阿片用药的关系，以及解救用药的安全剂量范围需要进一步临床试验探讨。