不安腿综合征与肠道疾病关系的研究进展

李蕃 尚伟

不安腿综合征（restless legs syndrome，RLS）又称为Willis-Ekbom病，是一种发病率较高、且易临床误诊漏诊的神经系统疾病[1]。RLS的发病机制尚不明确。近年来的研究发现许多肠道疾病与RLS之间有密切关系。本文就RLS与部分肠道疾病的关系进行综述，为探究RLS的发病机制及治疗方法提供帮助。

一、不安腿综合征

RLS于1672年由英国医师Thomas Willis最早描述，其后瑞典神经病学家Ekbom首先提出了“Restless legs”概念，但当时并未得到医学界的重视。直到19世纪80年代，“Restless legs”才重新被发现并得到重视，RLS也被称为Willis-Ekbom病。第一个RLS的诊断标准制定于1995年，并于2003年进行了更新，从2013年开始国际上提倡使用名称“Willis-Ekbom病”。RLS曾被认为是一种罕见疾病，现在则被认为是一种常见疾病，具有较大的临床变异性。不同地区的RLS发病率不同，欧洲和北美的发病率为5%～10%，而亚洲和非洲的发病率较低。目前RLS的发病机制尚不明确，既往研究发现部分RLS患者脑白质中有脱髓鞘样病变，未见证实的脑灰质结构性病变，提示脑功能障碍是导致RLS的主要因素[1-3]。目前认为脑内多巴胺缺乏及铁代谢异常是RLS最主要病理生理学机制。

二、肠道疾病与RLS

脑内铁缺乏与RLS病理生理相关，最新的RLS诊疗指南中建议针对血清铁蛋白水平降低的患者给予补充铁剂治疗[4]。人体内铁主要来源自食物摄入，肠道在铁吸收中具有关键地位[5]。许多肠道疾病可导致机体铁吸收障碍、慢性失血等，引起机体铁缺乏，从而导致RLS。近年来有研究表明，除铁缺乏之外，肠道与脑之间存在的的密切联系，即脑-肠轴，也是肠道疾病导致RLS的原因[6]。肠道有广泛的神经分布，肠神经系统是自主神经系统的一部分，直接控制胃肠道功能[7]。肠神经包含超过1亿个神经元，形成复杂的神经网络，能够相对独立于脑与脊髓发挥功能[8]。肠神经与中枢神经系统在发育过程中高度相似，且中枢神经系统的各种递质在肠神经系统中均可发现，因此也有人将肠神经系统称为第二个大脑。尽管如此，肠神经很少完全独立于中枢神经系统工作，其与脑之间存在着持续的、双向的联络，这种联络一般通过迷走神经来进行。超过10亿的肠道微生物可通过迷走神经能够直接影响脑及肠道功能，而且肠道微生物的代谢产物也可以通过血液并透过血脑屏障影响脑功能[9]。因此，脑-肠轴是一个复杂的双向网络，通过脑-肠轴的神经连接，脑对肠道功能平衡进行控制，影响肠道的运动、感觉，同时肠道微生物也影响脑的认知功能、行为控制、精神状态等，故脑或肠道疾病可同时影响二者的功能。综上所述，肠道疾病导致RLS主要有两方面原因：（1）铁缺乏；（2）肠道炎症及菌群失调导致脑肠轴功能异常；二者可同时存在。

（一）乳糜泻与RLS

乳糜泻是一种小肠绒毛的疾病，其发病机制为食物中麸质蛋白诱导的免疫反应导致肠道损伤。乳糜泻曾经被认为是一种罕见疾病，而现在已经被认为是美国及西欧国家最常见的一种遗传疾病，人群发病率在1/130左右[10-11]。乳糜泻的典型症状为恶心、呕吐、腹胀、腹痛、慢性腹泻、体质量减轻、易疲劳等胃肠道症状。近年来，随着较价格低廉并且特异性敏感性均较高的血清学检查的应用，对于乳糜泻患者的诊断起了非常重要的推动作用，并且帮助认识了越来越多的非典型乳糜泻症状[12-14]。

Weinstock等[15]研究表明85例乳糜泻患者，其中30例（35%）患有RLS，发病率明显高于对照组（患者配偶，10%），乳糜泻合并RLS的患者中79%的不安腿症状与肠道症状同时出现或于肠道症状之后出现。同时存在RLS的30例患者中有12例(40%)存在铁缺乏，而无RLS的患者中仅有3例（6%）存在铁缺乏；经过半年的无麸质饮食治疗后，15例（50%）乳糜泻合并RLS的患者的RLS症状得到改善。由此表明铁缺乏是乳糜泻患者发生RLS的主要原因。Manchanda等[16]报道了4例乳糜泻患者，通过十二指肠黏膜活检确诊，根据国际不安腿综合征研究组标准均诊断为RLS，其治疗前血清铁蛋白水平均低于25 ng/mL，无贫血情况，排除乳糜泻之外其他可能引起铁缺乏的疾病。3例患者经无麸质饮食及补铁治疗后，RLS症状即消失，血清铁蛋白水平有明显提升；1例患者因不能耐受口服补铁治疗，仅给予无麸质饮食，治疗前后血清铁蛋白水平无明显提升，而RLS症状也得到明显改善。这一研究同样提示无麸质饮食治疗能明显改善RLS症状，其中1例病例的结果提示症状改善可能与血清铁蛋白水平无关。有研究报道了1例患者，因RLS就诊，常规RLS药物治疗症状无改善，实验室检查发现血清铁蛋白水平降低，消化内镜及抗体检查确诊为乳糜泻，经无麸质饮食治疗6个月后血清铁蛋白水平、RLS症状均有改善[17]。

乳糜泻是临床中常常忽视的疾病。部分RLS患者经补铁治疗后，如铁蛋白上升不理想，排除其他影响铁吸收的疾病后，应考虑有合并乳糜泻的可能[18-20]。虽然当前的研究并不认为乳糜泻是导致RLS的常见原因，但神经科医师需引起重视。

（二）肠易激综合征与RLS

肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一种常见消化系统疾病，临床特点是周期性腹部不适、腹痛，与肠道功能异常相关，发病机制尚不完全清楚[21-22]。根据2006年功能性胃肠疾病诊断标准（第三版），IBS被定义为一种由中枢和肠神经系统相互作用失调导致的功能性胃肠疾病[23]。RLS和IBS均具有慢性复发性症状，IBS患病率约为7%～21%，明显影响患者的生活质量[23]。两种疾病的共同发病因素包括炎症反应、免疫及自主神经功能异常、心理状态等。脑-肠轴被认为是造成这两种疾病共同发病的基础[24]。研究发现，在IBS患者中，小肠细菌过度生长在肠道黏膜炎症中扮演着重要的角色，导致细胞因子活性升高及肠道动力增加，以及五羟色胺等神经递质的释放，破坏了肠道与中枢神经系统正常的交互作用，从而导致中枢神经系统损害[25-26]。而小肠细菌过度生长同样被认为与RLS相关。对IBS合并RLS的患者进行小肠细菌过度生长研究发现，患者肠道中可能存在产硫化氢细菌的过度生长，在给予利福昔明、益生菌等药物治疗后，IBS及RLS症状均得到明显改善，因此提示IBS相关的小肠细菌过度生长与部分患者的RLS症状相关，而针对小肠细菌过度生长的治疗措施能够改善这部分RLS患者的长期疗效[27]。Borji等[28]的一项前瞻性对照研究发现在IBS患者中RLS发病率明显升高（25%），与不合并RLS的IBS患者相比，合并RLS的IBS患者胃痛及呕吐症状更为严重。Basu等[29]的研究中发现29%的IBS患者同时患有RLS，而且在同时患有IBS和RLS的患者中，62%为腹泻型IBS，4%为便秘型，33%为混合型，提示腹泻型IBS与RLS有更密切的关系。基于以上研究，IBS与RLS之间存在密切的关系，因此建议对IBS患者进行RLS筛查，从而识别共患病情况，改善治疗效果[21]。

（三）克罗恩病与RLS

克罗恩病（Crohn's disease，CD）是一种慢性炎症性胃肠道疾病，主要累及小肠和结肠，在西方国家发病率约为千分之二[30-31]。CD的发病机制尚不明确，可能的原因为肠道菌群诱发的肠道黏膜异常炎症反应[32]。除肠道症状外，约25%的CD患者可出现肠道外症状或并发症[33]。CD常见的肠道外并发症包括皮肤、眼部、关节病变，胰腺炎，胆结石，肾结石等，全身症状常表现为营养不良和贫血[34-35]。肠道吸收障碍、肠道失血及饮食限制疗法导致的铁缺乏是CD患者贫血的最主要原因[36-37]。CD患者常常出现疲乏、睡眠障碍，与铁缺乏密切相关，而铁缺乏与RLS密切相关。铁缺乏、肠道炎症及细菌过度生长是导致CD和RLS共患病的主要原因[38]。在CD患者的治疗中，利福昔明被证明能够有效控制CD患者肠道菌群过度生长并改善肠道症状，同样能改善CD患者的RLS症状[39]。Weinstock等[40]研究发现，在272例CD患者中，RLS发病率（42%）明显高于对照组（患者配偶）及一般人群，且在同时患有CD与RLS的患者中，91.8%的患者是在诊断CD之后出现RLS症状，当患者CD症状经治疗改善后，RLS症状同样得到改善。Hoek等[41]研究同样发现，CD患者中RLS患病率明显升高，病情CD病情越重，RLS的发生风险越高。综合以上文献，提示CD患者中RLS患病率明显升高，且RLS可能是CD的一种肠外表现，针对CD的治疗能够同时改善患者的RLS症状。

三、总结

乳糜泻、IBS、CD等肠道疾病与RLS关系密切。肠道炎症及细菌过度生长使脑-肠轴功能异常，而铁缺乏和脑-肠轴功能异常是导致肠道疾病患者伴发RLS的原因。因此针对肠道疾病的治疗可以改善患者的RLS症状。临床工作中应考虑到肠道疾病患者有无合并RLS可能，而且对于血清铁蛋白水平降低且补充铁剂效果不佳的RLS患者，应考虑到合并肠道疾病可能。