胆碱能通路损伤在血管性认知功能障碍中的现状分析

闫超群，霍健伟，张帅，王忠艳，张亚男，李俊秋，石广霞，李倩倩，刘存志*

(首都医科大学附属北京中医医院：1针灸中心，针灸神经调控北京市重点实验室，2放射科，北京 100010)

血管性认知障碍(vascular cognition impairment, VCI)是因由脑血管病相关危险因素、显性或非显性脑血管病引起的从轻度认知障碍到痴呆的一大类综合征[1]。我国拥有世界上规模最大的脑血管疾病高危人群，其中脑卒中是第一大致死性疾病并以每年8.7%的速率迅速增长，远高于全球平均水平[2]。脑卒中后，高达64%的患者存在不同程度的认知损害，1/3会发展为明显的痴呆[3]。据国外文献报道，VCI是迄今唯一可以防治的痴呆，如及早发现并防治可达到缓解及治愈的目的[4]。同时，VCI是我国轻度认知损害疾病中最常见的类型，约占总发病人群的42%[5]。VCI因高发病率与相对可干预性受到国内外学者的广泛关注，其发生机制的研究日益成为热点。胆碱能系统是与认知功能相关的主要神经递质系统，其功能异常在认知功能障碍中起着重要角色[6]。有研究认为胆碱能通路上的白质损伤与认知障碍的严重程度密切相关[7]。本文通过梳理文献，系统阐述了胆碱能通路上的白质病变与血管性认知障碍的关系，以期为 VCI 研究和防治提供参考。

1 胆碱能通路的解剖结构

中枢胆碱能递质对学习记忆行为有重要的调节作用。脑内乙酰胆碱，存在于胆碱能神经元囊泡中，是迄今发现与学习记忆关系最密切的神经递质。大脑白质区的胆碱能神经分布于20世纪90年代被确定，与认知功能有关的胆碱能系统主要位于基底前脑[8]。从Meynert基底核发出的神经元组成大部分通往皮质和杏仁核的胆碱能纤维，被认为是影响认知功能的主要通路。由于该部位多为无髓鞘纤维,同时也是最易受小血管病变影响的部位，Selden等[9]对人脑胆碱能通路进行了免疫组化标记和磁共振成像的重叠分析，发现Meynert基底核的胆碱能神经元与皮层主要通过中间通路和外侧通路两条通路相连，它们均从基底节投射至大脑皮层及杏仁核。中间通路汇入直回的白质，包绕胼胝体的嘴部,在枕叶与外侧通路的纤维汇合，它供应嗅球、扣带回、扣带前回等部位；外侧通路又分为穿过外囊、钩束的囊支和穿过屏状核的囊周支，囊周支供应额叶、顶叶、岛叶和颞上回皮层，囊支向内侧弯曲行走供应额、颞和项叶皮层。

2 胆碱能通路损害的评估方法

2.1 FLAIR加权上胆碱能通路高信号量表评分

为了量化白质高信号(white matter hyperintensity, WMH)对认知功能下降的影响，有学者建立了一些可考虑WMH的病变数量、大小、体积的WMH评估量表，但与认知功能下降的相关性不明确。Bocti等[10]提出的胆碱能通路高信号量表(Cholinergic Pathways Hyperintensities Scale, CHIPS)是建立在人脑胆碱能通路免疫组化标记和磁共振成像重叠分析基础上的半定量影像学评价方法，不仅考虑了白质病变的数量、大小、形状，还考虑了WMH与从Meynert基底核发出的胆碱能通路投射的空间相关性。CHIPS计分在液体衰减反转恢复(fluidattenuated inversion recovery, FLAIR)序列进行，采用解剖标志在三脑室和四脑室层面的四个轴位像上，内侧通路和外侧通路被分成10个区域，从下往上依次为低外囊层面、高外囊层面、放射冠层面和半卵圆中心层面。低外囊层面分为前区和后区(左右共 4 区)；高外囊层面分为前部、后部和扣带回区(左右共 6区)；放射冠层面分为前区、后区和扣带回区(左右共6区)；半卵圆中心层面分为前区和后区(左右共4区)。每个区的WMH的程度评分为3级：正常为0分；轻度为1分，区域中<50%的部分受累；中到重度为2分，区域中有大约50%的部分受累。每个层面的评分根据胆碱能纤维的分布密度进行加权处理，层面1加权系数为4，层面4加权系数为1。单侧半球最大分数50[11]。

2.2 弥散张量成像的纤维束评价

弥散张量成像[12](diffusion tensor imaging, DTI)是目前唯一能显示神经传导束的无创成像方法，可反映白质纤维解剖位置及病理过程。DTI 可以定量分析大脑的微细结构，在大脑白质纤维的成像方面具有独特优势，通过对 DTI 数据进行白质纤维束追踪，可直接观测大脑神经纤维的走向和完整性。主要参数有各向异性(fraction anisotropy, FA)、平均弥散率(mean diffusivity, MD)和表观弥散系数(apparent diffusion coefficient, ADC)。FA是组织的物理特性，能较好地体现白质内髓鞘的完整性、纤维的致密性和平行性；MD可反映弥散张量的各向同性；ADC值反映体内水分子向各个方向弥散的平均值，水分子弥散运动越明显，ADC值增高。

3 血管性认知障碍不同阶段的胆碱能通路异常

3.1 大脑风险期

大脑风险期又称轻度血管性认知障碍前期，存在血管性脑损害可以没有任何认知损害的证据，这种无症状的个体将来认知功能下降的风险较高，需及早关注并防止认知下降。有研究纳入102 例存在脑卒中危险因素的患者，并进行头颅核磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)扫描和影像学评分，结果表明，既往卒中史可能是导致大脑胆碱能通路损伤的独立危险因素[13]。谭玉等[14]对35例2型糖尿病患者进行头颅 MRI扫描，并采用多个认知量表测评患者认知能力，研究发现2型糖尿病患者的延迟记忆、符号数字转换和连线测验B的成绩明显差于正常对照组，CHIPS评分较对照组显著增高，且延迟记忆、符号数字转换测验得分与CHIPS评分呈负相关，连线测验B得分与CHIPS评分呈正相关，证实了胆碱能通路的白质高信号与认知障碍存在相关。

由小动脉、微动脉、微静脉及毛细血管病变引起的脑小血管病患者也存在胆碱能通路的异常，研究表明，CHIPS评分与脑小血管病患者蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment, MoCA)评分呈负相关，经调整高血压、既往卒中史及受教育程度等因素后，两者的负相关性仍然存在[15]。有研究根据脑白质损伤的严重程度使用CHIPS评分将皮质下缺血性血管病患者分为轻度组、中度组和重度组，发现重度组较轻度组认知功能显著受到影响[16]。在急性缺血性脑卒中患者中，白质病变患者较无白质病变患者认知水平受损严重，不同部位白质病变与认知功能受损程度相关性不同，胆碱能通路上白质损伤的患者发生认知功能下降的比例较高，且胆碱能通路白质损伤与认知功能之间密切相关[17-19]。

3.2 轻度认知障碍期

轻度认知障碍期是指认知缺陷水平低于相同年龄、性别、教育和社会文化背景人群平均值的1～2个标准差，但其日常生活能力相对保持完整。Liu等[20]通过对25例血管性认知障碍非痴呆型患者(vascular cognitive impairment-no dementia,VCI-ND)和24名健康受试者进行结构MRI、DTI扫描及认知水平测评，发现VCI-ND患者Meynert基底核并没有萎缩，但在脑胆碱能通路的神经纤维后发现，VCI-ND患者中间和外侧的胆碱能上行通路的FA值较健康受试者均显著降低，且3条胆碱能通路的FA与MoCA及简易智力状态检查(mini-mental state examinatlon,MMSE)正相关，提示胆碱能通路白质内髓鞘的高完整性与更好的认知功能相关。

有研究同时纳入皮质下VCI和皮质下血管性痴呆(vascular dementia,VaD)患者，使用CHIPS评估在皮质下VCI患者中胆碱能通路损伤情况是否可作为认知下降的独立预测值，结果显示，VaD患者胆碱能通路损伤较VCI患者严重，CHIPS得分与总体认知测量临床痴呆评定量表(Clinical Dementia Rating, CDR)得分呈正相关，高CHIPS得分与较差的语义流畅性相关，全脑白质高信号得分与认知得分不相关，表明皮质下VCI患者中胆碱能通路的白质损伤与痴呆严重程度相关并不受全脑白质信号影响，胆碱能通路的白质病变与认知障碍相关，尤其是前额叶功能障碍相关[21]。

3.3 痴呆期

VaD是否存在胆碱能通路的损伤尚存争议，不少研究对VaD患者的胆碱能缺损持怀疑态度，但对较“纯”的VaD，即患有常染色体显性遗传病合并皮质下梗死和白质脑病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoenceph-alopathy,CADASIL)患者的尸检结果显示，CADASIL患者的脑内胆碱酶活性显著降低，且存在Meynert基底核胆碱能神经元的丢失和胆碱能通路的损害[22]。对于较年轻的CADASIL患者[较少合并阿尔茨海默病(Alzheimer’s，AD)病理的改变]，脑切片显示，一些囊性损伤打断了胆碱能上行神经元轴索在半卵圆和外囊的走行，结果也证实了VaD患者脑内存在胆碱能通路损伤[23]。小样本的横断面研究显示，可能患有VaD的患者中60%均存在中到重度的胆碱能通路损伤，且与轻度胆碱能通路损伤的受试者相比，即使总体认知损害和记忆损害水平相同，重度胆碱能通路受损的受试者执行能力和视空间注意力的损害更为严重[24]。Bella等[25]发现皮质下VaD的患者MMSE 与CDR评分及CHIPS评分存在显著相关性，不同于AD与无名质的厚度相关，研究认为AD和皮质下VaD均存在胆碱能通路的异常，但机制完全不同，AD的认知损害与Meynert基底核萎缩有关，而皮质下VaD的认知损害与胆碱能通路损伤相关。一项病例对照研究纳入中风>3个月诊断为VaD的患者，每个患者匹配2例年龄、性别、教育和中风严重程度相同的对照者并进行功能磁共振扫描，结果显示，急性缺血损伤主要影响VaD患者的默认网络和中央执行网络，多因素logistic回归模型校正潜在混杂因素后发现，放射冠、海马和后顶叶皮层存在急性损伤的患者易患VaD，研究认为胆碱能通路及大尺度网络重要节点的损伤可能是导致急性缺血性中风患者发展为VaD的重要原因[26]。

4 结语

随着人口老龄化加剧，脑血管事件发病率居高不下，VCI发病率也逐年升高。探寻其病理机制及早期标志物，可为早期诊断提供依据，便于医师进行及时干预。胆碱能通路的损伤情况可通过FLAIR像上的CHIPS量表快速直观获得，由于认知功能与胆碱能通路白质高信号之间存在显著负相关，可便捷地为临床医师提供重要参考，及早预见存在血管性危险因素的患者可能发生认知功能下降或未来几年内下降的情况。尽管伴随磁共振技术的普及，相关研究也迅速增加，目前研究仍存在诸多不足：(1)如研究纳入标准不规范，对于轻度血管性认知障碍的诊断尚不确切，没有依据诊断标准，仅是通过某个量表的异常值作为标准，诊断相对粗糙；(2)多数研究仅通过单一的半定量量表作为主要指标，对于胆碱能通路纤维的微结构研究相对欠缺；(3)不同研究设置的对照组较为混杂，同质性较差等。期待更多的高质量研究继续明确VCI患者胆碱能通路损伤与认知障碍的关系，为VCI的早期诊断提供可靠的生物学标志物。

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