类风湿关节炎治疗药物对心血管病变影响的研究进展

苏建玲，李洋

(哈尔滨医科大学附属第二医院风湿免疫科，哈尔滨 150086)

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是常见的慢性炎症性疾病，可伴多器官受累。数据分析显示，RA患者由于其疾病本身及治疗用药引起的心血管病变(cardiovascular diseases,CVD)死亡率较一般CVD患者增加50%[1]。2016年欧洲抗风湿病联盟关于RA相关CVD的风险管理中推荐所有RA患者应至少每5年进行1次CVD风险评估[2]。目前，临床上为达到RA疾病缓解的目的主要采用控制慢性炎症及免疫抑制药物治疗，本文就RA常用治疗药物对CVD风险的影响作一综述。

1 非甾体类抗炎药物

非甾体类抗炎药物(nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)通过抑制环加氧酶 (cyclooxygenase,COX)活性减少炎症介质生成，根据是否具有选择性分为非选择性COX抑制剂(水杨酸类、布洛芬、双氯芬酸钠及萘普生等)、倾向性COX-2抑制剂和选择性COX-2抑制剂(塞来昔布、罗非昔布、罗美昔布及依托考昔等)。

2001年关于Vioxx(抗炎症药物)胃肠道安全性研究中意外发现，使用罗非昔布治疗组的RA患者CVD风险明显高于使用萘普生治疗组(RR=2.37，95%CI1.39～4.06，P=0.0016)[3]。最终罗非昔布撤市，这引起人们对NSAIDs关于CVD风险的重视。Roubille等[4]的一项系统评价及meta分析显示，选择性COX-2抑制剂尤其是罗非昔布可增加CVD发生风险(RR=1.18，95%CI1.01～1.38，P=0.04)。荟萃分析[5]通过对选择性COX-2抑制剂(罗非昔布和依托考昔)、非选择性COX抑制剂(布洛芬和萘普生)与安慰剂进行对比研究发现，发生心肌梗死(myocardial infarction,MI)事件风险比最高的为罗非昔布，血管性死亡风险最高的为依托考昔，脑卒中事件风险比最高的为布洛芬，萘普生的各项CVD事件风险比较低，而各药物之间的CVD风险比没有统计学差异。这项分析中萘普生是危害最小的NSAIDs，但仍没有可靠证据充分证明萘普生以及其他的NSAIDs的心血管安全性。

NSAIDs影响CVD风险的可能机制如下。COX-1可激活促进血小板聚集、收缩血管的血栓素A2(thromboxanes A2,TXA2)，而COX-2可激活促进抗血小板聚集、舒张血管的前列环素(prostacyclins,PGI2)，TXA2/PGI2比例在机体保持平衡。选择性COX-2抑制剂能使COX-2活性降低导致TXA2/PGI2比例上升，最终增加血栓形成的风险，并减弱COX-2和PGI2抑制心肌缺血再灌注损伤的作用，减弱心肌保护作用。另一方面，PGI2的产生减少，降低了对血管的舒张作用，致使肾小球滤过率降低，降低了水和钠的代谢，增加了血容量负荷，最终引起血压升高和促进心力衰竭发生。

2 甲氨喋呤

一项关于亚洲人的回顾性队列研究[6]中对RA的抗风湿治疗合并CVD风险进行分析发现，甲氨喋呤(methotrexate,MTX)可降低CVD风险比(OR=0.77，95%CI0.72～0.82)，由此可推断MTX不仅可控制RA病情，还可作为RA相关的心血管保护性用药。Westlake等[7]检索了2420篇MTX相关文献，其中18篇是关于MTX与CVD风险相关性的研究，发现RA患者应用MTX可明显降低CVD死亡率或者有降低该风险的趋势(7/18)，RA患者合并CVD的风险推迟3～4年(1/18)，且并发心肌梗死的概率降低(4/18)，与其他抗风湿药相比应用MTX患者的CVD事件发生率可降低21%[8]。

MTX降低RA患者CVD风险的可能机制如下。(1)抗炎作用。首先，多聚谷氨酸化MTX可抑制二氢叶酸还原酶、胸苷酸合成酶及5-氨基咪唑-4-羧基酰胺核糖核苷酸(5-aminoimidazole-4-carboxamide1-β-D-ribofuranoside,AICAR)甲酰基转移酶活性，引起AICAR在胞内积聚而使三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)向胞外释放，被酶水解为一磷酸腺苷(adenosine monophosphate,AMP)，再由5′-核苷酸酶降解为腺苷，抑制炎性细胞因子的产生从而发挥抗炎作用。其次，MTX可直接结合炎症上游因子高迁移率族蛋白1，下调肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)和C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)水平，并抑制核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)的表达，诱导CD4+T淋巴细胞凋亡从而抑制免疫反应。再者，丙二醛乙醛复合物(malondialdehyde-acetaldehyde adducts,MAA)具有显著的致炎性，在冠状动脉粥样斑块及RA患者的滑膜中均发现存在MAA，MTX可通过直接清除氧自由基来抑制MAA的形成，抑制炎症反应。(2)调节血糖和血脂。MTX可激活单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)途径，可直接诱导葡萄糖转运蛋白4(glucose transporter 4,GLUT4)向胞膜转位，亦可通过磷酸化转录因子开启GLUT4基因表达而改善胰岛素抵抗，促进葡萄糖的吸收和脂肪酸氧化。(3)改善血管内皮功能。MTX通过激活AMPK途径，诱导对血管内皮具有保护作用的血红素加氧酶-1的生成，延缓动脉粥样硬化的进展。

3 抗疟药

抗疟药已广泛应用于临床多年，包括氯喹和羟氯喹(hydroxychloroquine, HCQ)。氯喹的不良反应事件远多于HCQ且风险更大，近年来应用已较少，以下主要针对HCQ相关CVD风险及其机制进行分析总结。

研究报道，HCQ可降低CVD的发病率[9]。2018年一项meta分析[10]35 213例患者发现，使用HCQ组的患者与使用安慰剂的对照组相比，糖尿病(diabetes mellitus, DM)发病率显著降低(HR=0.59，95%CI0.49～0.70)，CVD事件发生率显著减少(OR=0.27, 95%CI0.16～0.46)，总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇及甘油三酯水平降低，且HDL水平显著升高，HCQ明显降低了胰岛B细胞的功能紊乱。另外，有临床试验证实，应用肿瘤坏死因子抑制剂联合HCQ可降低RA患者患DM的风险，对伴胰岛素抵抗的肥胖患者应用6周HCQ可提高其对胰岛素的敏感性[11]。因此，可以认为HCQ可降低RA患者相关CVD事件的发生。但目前文献研究分布区域较广，有必要进一步综合文献进行整体分析和总结。

HCQ降低CVD风险的可能机制如下。(1)抗炎作用。首先，HCQ在溶酶体内积聚，可以稳定溶酶体，减少CD4+T淋巴细胞的活化，下调自身免疫反应；其次，抑制巨噬细胞及单核细胞释放炎性因子，降低如IL-1、IL-6及TNF-α等因子的表达；再者，抑制抗原表达和toll样受体信号，从而抑制与CVD发生相关的基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)的产生；最后，HCQ还可抑制磷脂酶A2，拮抗前列腺素生成。(2)降血糖及调节血脂。HCQ可抑制胰岛素降解酶活性，改善胰岛B细胞功能，促进胰岛素分泌，增加其敏感性。有实验数据发现，在血糖控制不理想的DM患者中应用HCQ有明显降低糖化血红蛋白的作用[12]。另外，HCQ通过上调肝内低密度脂蛋白受体水平，增加低密度脂蛋白的分解，抑制胆固醇合成。(3)保护血管作用。HCQ能够上调细胞外信号调节激酶5的表达从而起到抑制血管内皮炎症的作用。

4 生物制剂

目前临床应用较多的生物制剂有TNF-α抑制剂(英夫利昔、阿达木、赛妥珠及依那西普)、IL-6抑制剂(如托珠单抗)、抗CD20单抗(如利妥昔单抗)及阿巴西普等。

大多数研究结果发现应用TNF-α抑制剂后患者CVD的风险并没有明显变化或有轻度降低[13]。且与英夫利昔单抗相比，利妥昔单抗可显著降低纤维蛋白原、D-二聚体、组织纤溶酶原激活物，从而抑制血栓的形成[14]，这可能说明了利妥昔单抗更能对CVD起到保护性作用。另一项回顾性分析[15]发现，使用TNF-α抑制剂有增加MI的风险，其中使用依那西普和英夫利昔单抗发生MI的风险要明显高于阿巴西普，而托珠单抗并未发现有这种风险。但也有专家学者认为，TNF-α抑制剂可以降低动脉粥样硬化的风险，而对于血管炎和静脉血栓栓塞有增加其风险的可能[16]。

生物制剂对CVD的作用机制主要与其抗炎作用有关。TNF-α抑制剂可全面抑制炎性因子产生，下调TNF、IL-1、IL-6水平，导致MMPs和其他降解酶减少。IL-6抑制剂主要抑制IL-6自身介导的炎症作用及其协同其他分子的致炎作用，临床常用的药物包括托珠单抗等。此外，IL-6抑制剂还可下调IL-17水平，降低RA患者体内的类风湿因子、CRP等蛋白水平从而起到抗炎作用。目前临床常用抗CD20单抗为利妥昔单抗，其通过与B淋巴细胞表面的CD20结合，导致被结合的B细胞被清除，机体内的免疫球蛋白降低。阿巴西普作为辅刺激因子调节剂，通过抑制CD28和CD80/CD86共刺激分子活性从而抑制T淋巴细胞活化，达到调节免疫的效果。

5 托法替布

作为第一个口服小分子靶向药，通过结合并阻断ATP结合位点而抑制酪氨酸激酶(janus kinase, JAK)信号通路，其对JAK1和JAK3的功能选择性大于JAK2，可抑制多个细胞因子如IL-2、IL-7、IL-6等的产生，起到较强的抗炎作用。该药2017年在我国上市，之前在国外已有应用。近期有研究显示，应用托法替布治疗的风湿病患者具有较好的心血管耐受性[17]。另一项临床研究发现，伴有动脉硬化的RA患者应用托法替布后颈动脉中层厚度有所降低[18]，由此推测托法替布可能具有心血管保护作用，但机制有待进一步明确。

6 糖皮质激素

糖皮质激素具有强大的抗炎作用，可以迅速缓解关节及全身炎症，治疗RA需小剂量、短疗程应用。研究表明，糖皮质激素可引起CVD风险增加(RR=1.47，95%CI1.34～1.60，P<0.001)，其中包括MI、中风和心力衰竭等事件发生[4]，但具体机制尚不明确，需进一步探索。

7 其他

(1)一项应用来氟米特(leflunomide, LEF)干预兔MI的实验发现，LEF可降低兔的白细胞并可减少梗死范围，推测LEF可能具有心肌保护作用[19]。但目前关于LEF对RA患者CVD风险的影响尚无报道。(2)柳氮磺吡啶(sulfasalazine, SSZ)具有抗炎、免疫抑制作用，治疗轻中度RA效果较好，具体作用机制尚不清楚。研究显示曾使用过SSZ的RA患者CVD风险低于未应用治疗者[20]，SSZ与MTX和(或)HCQ联合治疗可明显降低CVD风险，但关于SSZ单独应用对CVD的影响报道较少。(3)环孢素A(cyclosporin A,CSA)常用于治疗难治性RA。在动物缺血再灌注损伤模型中CSA表现出心肌保护作用[21]，但在临床中尚未得到证实。(4)艾拉莫德(iguratimod,IGU)可抑制COX-2发挥抗炎作用，抑制免疫球蛋白M(immunoglobulin M,IgM)、IgG的生成，下调因干扰素-γ刺激产生的CD54、CD58水平并对NF-κB起到抑制作用。但IGU自上市以来尚缺乏其与CVD相关性的报道。(5)上世纪90年代有学者开始研究四环素及其衍生物(如多西环素及米诺环素)在RA中的应用，发现他们具有抗炎、免疫调节的作用，尤其是对MMP的抑制作用，并已在动物试验中被证实对心血管具有一定的保护作用，但尚未有相关临床研究报道。(6)草乌甲素作为一种提取自滇西乌头的新生物碱，具有较强的抗炎镇痛作用，有报道其可以抑制NF-κB信号通路[22]，但对CVD的影响尚缺乏相关研究。

8 小结

到目前为止，用于治疗RA的抗风湿药物中，MTX和HCQ被认为对患者心血管具有保护作用，NSAIDs的应用仍需权衡利弊，尤其是对于已经出现CVD的患者，使用NSAIDs时要更加慎重。关于生物制剂对CVD的影响虽无统一结论，但目前认为阿巴西普安全性相对较高。其他药物相关报道较少。最后，关于抗风湿药物是否适用于伴有CVD或者有CVD风险的患者，除了需要更多的临床试验研究外，临床应用中更是需要医师做好评估，与患者沟通，共同决策。