改善卒中后认知及神经功能的新希望——银杏酮酯联合阿司匹林或能发挥重要作用

1 卒中后认知功能障碍亟须重视

卒中是世界上致残率及致死率最高的疾病之一，由于治疗时间窗的限制，只有少数患者能从静脉溶栓治疗及动脉取栓治疗中获益。然而除了大部分患者面临卒中后神经功能障碍和日常生活能力下降，更有17%～92%的患者于卒中3个月后出现认知功能下降，约7.4%～41.3%的卒中患者发病一年内罹患痴呆。而卒中后的认知功能下降是导致血管性痴呆（vascular dementia，VaD）甚或阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）的重要原因，且目前尚缺乏有效的干预卒中后认知功能下降的治疗手段。

2 银杏叶提取物具有重要价值

银杏叶提取物（ginkgo biloba extract，GBE）是来源于古老的银杏树的树叶，也是目前世界上使用最为广泛的植物用药。近年来，其制作工艺不断改良，其中，至20世纪90年代德国研发出的首种标准化制剂第四代银杏叶制剂EGb761，其有效成分萜类内酯＞6%，总黄酮醇苷＞24%，有害成分银杏酸＜5 ppm，广泛应用于各种动物实验及临床研究。此外，近期国产的银杏酮酯分散片，其有效成分银杏内酯B＞2.5%，游离黄酮＞20%，萜类内酯＞10%，总黄酮＞44%，总有效成分＞54%；有害成分银杏酸＜2 ppm，是目前为止有效成分最高、有害成分最少的口服银杏类制剂。已有研究表明，EGb761能通过清除自由基、抗细胞凋亡、抑制血管紧张素转换酶，从而抑制小动脉的收缩、扩张脑血管、增加脑血流量，发挥保护缺血脑组织的作用，进而改善神经功能，甚至改善大脑高级认知功能，包括执行功能。

上述研究多围绕EGb761，尚未关注有效成分更高的银杏酮酯分散片，并且缺乏银杏酮酯类药物对认知功能的前瞻性临床研究。鉴于此，我们设计了一项多中心、前瞻性、随机、开放性、盲法对照研究，对中国江苏省5家三级甲等医院（南京大学医学院附属鼓楼医院、南京医科大学附属南京第一医院、苏州大学附属第一医院、扬州大学附属扬州市第一人民医院、南京医科大学第二附属医院）神经内科收治的348例急性缺血性卒中发病7 d内的患者给予银杏酮酯分散片联合阿司匹林治疗，与阿司匹林单用组进行对照，并进行一系列的严密监测、临床观察、评估随访，从而发现了喜人的结果。

3 银杏提取物或能预防并延缓卒中患者的认知功能障碍

已有基础研究证实，银杏叶提取物能延缓认知功能损害。目前的临床研究主要关注于银杏提取物预防正常老年人发展为痴呆的疗效、治疗痴呆患者的疗效、比较其与经典药物如多奈哌齐治疗阿尔茨海默症患者的疗效差异，因存在试验设计及用药剂量的差异，总体结果尚存在争议。

该前瞻性随机对照研究以急性缺血性卒中患者为目标人群，结果发现，治疗组30 d、90 d及180 d的蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）评分及其较基线的差值较对照组明显改善，其他包括简易精神状态量表（mini-mental state examination，MMSE）、执行功能障碍指数（executive dysfunction index，EDI）和韦氏数字符号测验（Webster's digit symbol test，WDT）等认知评分在治疗组均有不同程度的改善。证实了银杏酮酯分散片对卒中后认知功能下降确实存在一定的延缓作用。

4 银杏提取物对卒中后6个月的神经功能及日常生活能力均有改善

既往曾有随机对照研究证实GBE对卒中后4个月的神经功能具有改善作用，本研究结果发现，银杏酮酯分散片联合阿司匹林治疗组12 d及30 d的神经功能缺损评分（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS），30 d、90 d及180 d的改良Rankin（modified Rankin scale，mRS）评分≤2分及Barthel指数（Barthel Index，BI）均有所改善，从而证实了银杏提取物对卒中后6个月内神经功能及日常生活能力的显著改善作用。

5 银杏提取物具有安全性

既往多项研究曾报道过或多或少银杏酮酯类药物导致的出血类不良事件，本研究亦对药物的安全性进行了评估。研究采用剂量为每片150 mg的口服银杏酮酯分散片（每次1片，每日3次），其中，每片银杏酮酯含量为40 mg，经筛选剔除了严重血小板计数下降、严重肝功能障碍、口服其他抗血小板聚集药物的病例后，研究结果显示银杏提取物在该研究中并未增加出血事件，且并未增加平均2年内的卒中后血管性事件的发生率，从而证实了药物的安全性。

6 银杏提取物更为确切的疗效尚需更多的研究证实

本研究虽证实了银杏酮酯分散片联合阿司匹林治疗相较于阿司匹林单药治疗的临床疗效，但因单盲研究设计、随访时间有限等，更为确切的疗效尚需更多的临床多中心大样本研究证实。