红细胞分布宽度与缺血性卒中相关性研究进展

张星，陈玮琪，王拥军

作者单位 100050 北京首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心；国家神经系统疾病临床医学研究中心；北京脑重大疾病研究院脑卒中研究所

红细胞分布宽度（red blood cell distribution width，RDW）是反映红细胞体积分布离散度的一项指标，正常人群RDW约为12%～15%[1]。临床上，RDW病理性升高主要见于铁、叶酸或维生素B12等缺乏所致的贫血[2]；同时，部分自身免疫性疾病、骨髓增生异常综合征、溶血性贫血、肝功能异常、镰状细胞病及输血治疗后也会出现RDW升高[3]。2007年的一项研究发现RDW不仅可用于鉴别贫血的类型，还与心血管疾病有一定的相关性[4]。随着人们对RDW的关注度增高，陆续有研究报道RDW升高与其他疾病也密切相关[5-10]。本文旨在阐述RDW与急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）之间的关系。

1 红细胞分布宽度与心血管疾病

目前多数研究认为RDW与心力衰竭及冠状动脉粥样硬化性心脏疾病（coronary atherosclerotic heart disease，CAD）患者的死亡、临床预后具有相关性。2007年，G.Michael Felker等报道了第一篇关于RDW与除血液疾病以外的疾病也有联系的报道，其研究显示RDW增高与心血管疾病的死亡率及心力衰竭住院率相关[风险比（hazard ratio，HR）1.17，95%可信区间（confidence interval，CI）1.10～1.25]，随后，此结果在杜克大学数据库的2140例有症状性心力衰竭患者的队列中得到了验证，重复队列研究也证实，RDW是心血管疾病全因死亡的独立危险因素（HR1.29，95%CI1.16～1.43）[4]。另一项关于RDW与CAD患者心血管事件发生率关系的研究结果于2008年发表，研究分析了4111例CAD患者RDW与其临床预后之间的关系，在将近60个月的随访后，发现RDW升高不仅与CAD患者全因死亡有明确的相关性（HR1.14，95%CI1.05～1.24），校正相关混杂因素后，RDW升高与CAD患者的死亡率增加（P=0.001）、非致命性心肌梗死（P=0.003）、症状性心力衰竭（P=0.015）以及卒中（P=0.004）的发生相关[11]。随后，Giuseppe Lippi[12]证明了RDW与亚临床炎症中炎症因子（如超敏C反应蛋白及血沉等）之间存在较强的独立相关性，从而为RDW与心血管疾病之间相关性提供了令人信服的病理生理学基础。此外，还有研究显示RDW与CAS患者的卒中风险有一定的相关性，也有研究结果证实RDW与慢性心力衰竭患者卒中风险相关，基线RDW≥15.2%预测心力衰竭患者卒中发病的敏感性为87%、特异性为74%[曲线下面积（area under curve，AUC）0.923，95%CI0.852～0.994，P＜0.001][13]。

2 红细胞分布宽度与急性缺血性卒中

缺血性卒中约占所有卒中的70%以上，其致残率、致死率及复发率都很高[14]。目前有研究结果显示RDW有助于预测AIS的风险、辅助早期诊断、评估病情严重程度及预后[15-20]。

2.1 红细胞分布宽度与急性缺血性卒中早期诊断 “时间即大脑”，在最短的时间内诊断AIS并积极给予血管再通治疗极为重要[21]。目前卒中的诊断主要依据病史、体格检查、头颅影像学检查等，其中影像检查举足轻重[22-23]。有效的生化指标可作为辅助AIS早期诊断的替代工具，但遗憾的是至今尚没有可普遍使用、可快速测定的高敏感性生物指标用于临床AIS的早期诊断[24]。有研究发现AIS患者的RDW显著高于癫痫发作及多发性硬化患者，证明RDW也许可用于辅助鉴别早期AIS与假卒中发作，当RDW临界值为14.05%时，RDW用于鉴别AIS与其他疾病的敏感性为74%、特异性为88%[25]。由于此研究的研究对象为青年卒中患者，而RDW水平会随着年龄的增长而升高，故此研究结果有一定局限性。另外一项研究结果也证明，卒中患者的RDW平均水平高于非卒中患者（14.7%vs13.6%，P=0.01）[19]。国内也有类似研究证明RDW在AIS诊断中具有一定的辅助价值[26]。实际临床工作中，单独RDW升高不会影响治疗方案的决定，但RDW与头颅影像联合可能为AIS患者治疗方案的制定提供更好的帮助，血常规中RDW水平可辅助判断哪些患者需要行头颅影像检查进一步评估[15]。

2.2 红细胞分布宽度与急性缺血性卒中风险及预后 目前已有多项研究结果表明RDW与AIS的发病风险及预后相关。2015年，一项纳入了26 879例无冠状动脉病史及卒中史的人群的研究，验证了RDW与AIS发病率之间是否存在相关性，结果发现RDW高的人群各种类型的卒中发病率都高于RDW较低人群，与最低RDW组人群相比，最高RDW组人群所有类型卒中发生率增高（HR1.31，95%CI1.11～1.54，P=0.004）；其中，缺血性卒中的发生率也增高（HR1.32，95%CI1.10～1.58）[27]。随后，又有研究证实RDW与一般人群AIS发病率相关，RDW每升高1%，卒中发病率增加13%（HR1.13，95%CI1.07～1.20），最高RDW组人群与最低RDW组人群对比，AIS发病率增加（HR1.30，95%CI1.04～1.64）[18]。2015年，一项研究用以色列最大健康维护机构的数据库分析了RDW与心房颤动患者发生AIS的相关性，结果发现AIS发病率随着RDW增高而增高，当RDW≤13.4%时，卒中发病率为3.26/100人年，RDW为13.4%～14.1%时，发病率为3.71/100人年，RDW为14.1%～15%时，发病率为5.01/100人年，RDW≥15%时，发病率为6.05/100人年；校正混杂因素后发现RDW＞14.5%的心房颤动人群AIS发病率明显大于RDW＜14.5%的心房颤动人群（HR1.29，95%CI1.17～1.42）[28]。此后亦有研究证明，RDW升高与心房颤动患者新发AIS相关（HR1.32，95%CI1.06～1.65）[29]。

2012年，一项研究探讨了RDW与缺血性卒中患者3个月全因死亡及功能预后的关系，结果发现RDW高提示3个月预后更差[比值比（odds ratio，OR）1.22，95%CI1.059～1.409，P=0.006]，全因死亡率增加（OR1.395，95%CI1.168～1.665），RDW可作为预测急性缺血性卒中患者长期预后的生物指标[17]。但是，另一项研究却得出了不同的结论，认为RDW水平与AIS的死亡率之间无明确相关性[18]。随后，针对AIS溶栓人群研究发现，溶栓治疗后临床症状有改善的患者RDW水平明显低于临床症状无改善的患者（13.4%vs14.1%，P＜0.001）；RDW＞14.5%与卒中患者溶栓后临床症状无改善及一年死亡率正相关，结果提示RDW高的卒中患者溶栓后预后更差[20]。

2.3 红细胞分布宽度与急性缺血性卒中病情严重程度 有研究用格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）、加拿大人神经病学评分（Canadian neurology score，CNS）和美国国立卫生院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS)评价发病24 h内的AIS患者病情严重程度，结果表明这三种评分系统评定的病情严重的患者RDW水平显著高于病情轻的患者，由此可见RDW也许可以作为一项生物指标来预测卒中严重程度[19]。另一项研究也证实，卒中严重程度（NIHSS评分）与RDW（r=0.322，P＜0.001）之间存在显著相关性，与RDW＜14.5%的患者相比，RDW≥14.5%的患者发病24 h和7 d时的NIHSS分值比基线NIHSS分值降低更少（P＜0.001）[20]。

国内外有多项研究证实RDW不仅可辅助AIS早期诊断，不同的RDW水平还可以评估和预测缺血性卒中患者的病情严重程度及预后，大部分研究结果均证明RDW高提示病情加重，预后更差。关于RDW与隐源性卒中，有研究证实RDW＞14%是隐源性卒中风险增加的独立预测因素，RDW＞14%的人群发生隐源性卒中的风险增加2.5倍[30]。但此类研究数量较少，结果需要更多的大型研究证实。另外，目前尚缺乏RDW与短暂性脑缺血发作（transient ischemic stroke，TIA）的相关研究。

3 红细胞分布宽度与颈动脉粥样硬化

AIS的病因很多，主要有大动脉粥样硬化、心源性栓塞、穿支动脉病变等[31]。有研究指出RDW与颈动脉粥样硬化（carotid artery atherosclerosis，CAS）之间亦有相关性[32-33]。

颈动脉斑块形成和颈动脉内中膜增厚与亚临床CAS相关，是AIS的危险因素[34]。CAS是动脉内膜损伤后发生炎症反应所致，而RDW被证实是炎性反应的一部分[12，35]。2015年，一项旨在探讨RDW与AIS患者的CAS之间的关系研究发现，与最低RDW组患者相比，最高RDW组患者CAS患病率增高（HR3.10，95%CI2.46～7.65），这项研究结果在证实RDW与AIS间的相关性的研究进展中起到了重要作用[32]。同年，另一项研究分析RDW升高与颈动脉内中膜增厚相关性时发现RDW与亚临床及临床CAS相关（OR1.77，95%CI1.12～2.82，P=0.015），是CAS的独立危险因素[36]。国内也有相关研究结果证明RDW与缺血性卒中患者CAS相关，无斑块组、稳定斑块组、不稳定斑块组RDW值分别为（12.43±0.66）%、（12.49±0.48）%、（13.38±0.68）%（P＜0.001）[37]。研究结果提示，RDW更高的患者，更可能患有CAS。

上述研究提示，RDW可能作为一项辅助筛查AIS动脉粥样硬化方面的标志物。

4 红细胞分布宽度与缺血性卒中相关的机制研究

RDW与AIS发病、病情严重程度及预后之间相关性的生物学机制尚未明确，有研究指出RDW是炎症反应的一部分，2009年，针对RDW与炎症因子之间关系的研究证实了RDW与高敏C反应蛋白和血沉等炎症指标间具有明确的相关性，相较于低RDW组人群，高RDW组人群的高敏C反应蛋白和血沉成倍增加[12]。因此目前认为炎症和氧化应激（oxidative stress，OS）在两者关系中可能起着重要作用[17，19]。炎症反应可降低红细胞的存活率，抑制红细胞或红细胞生成素的生成，最终导致红细胞损伤[38]。另一方面，OS可延长红细胞的寿命，使得大量的未成熟红细胞过早释放进入外周循环，从而升高RDW。

另一个潜在机制是RDW增高反映红细胞的凝集状态，虽然具体机制尚不完全清楚，但红细胞在凝血和纤维蛋白溶解的过程中起重要作用，可促进血小板黏附、激活和聚集，红细胞形态和功能的改变也许是影响血流动力学并导致血管闭塞的独立或协同因素[39-41]。

目前，针对RDW与AIS相关性的生物学机制的研究较少，具体机制尚不明确，仅少数研究指出可能与炎症反应或血液凝集状态相关，有待于进一步研究指出其中之奥妙。

综上所述，已有多项研究结果证明，RDW可能与AIS和CAS的发生和发展有关，但尚无明确证据证明RDW与两者直接相关及其因果关系，RDW也尚未应用于临床辅助快速诊断早期AIS及评估其严重性和预后。未来需要更多的研究来证实RDW在AIS中的重要性以及两者相关的具体机制，为找到一个简单、敏感及可靠的生物指标来预测及评估AIS提供证据。