慢性术后疼痛的机制和围术期防治*

万 琴 薛庆生 于布为

（上海交通大学医学院附属瑞金医院麻醉科，上海200025）

慢性术后疼痛 (chronic post-surgical pain,CPSP)是手术后较为常见的并发症之一，近年来，随着手术方式的改良、微创手术的广泛应用以及多模式镇痛、预防性镇痛等理念的实践，术后急性疼痛管理水平较前明显提高。但是，由于对CPSP的危险因素、发病机制、严重程度缺乏足够的认识，目前仍缺乏有效的早期识别手段和防治措施，这也使得CPSP成为临床上噩待解决的难题之一。

国际疼痛学会 (International Association for the Study of Pain,IASP) 将CPSP定义为：由手术引起、继发于术后急性疼痛且持续时间超过3个月的疼痛。具体包括：①手术后在手术区域或相邻部位新出现的疼痛，数字评分法(numerical rating scale,NRS)评分≥1分；②疼痛在被调查前一周内持续存在；③排除其它原因引起的疼痛(如进展期的恶性肿瘤或慢性感染)；④排除慢性疼痛为术前已有的疼痛状态的延续或恶化，如手术部位术前存在疼痛，但目前疼痛的性质（如神经病理性疼痛、伤害性疼痛等）较术前不同，则判定目前疼痛为慢性术后疼痛[1]。与术后急性疼痛不同，慢性术后疼痛有其自身特点：①其疼痛主诉与其在常规体检和诊断的结果的严重程度不成比例，常常存在手术刀口已愈合、局部炎症已消失的情况下病人仍有疼痛主诉；②疼痛主诉的时间超过预期恢复时间；③客观上存在一定程度的功能障碍或功能减退；④病人常有抑郁或焦虑性的心理问题。

CPSP常见于截肢术、乳房手术、开胸术、冠状动脉旁路搭桥术以及剖宫产术。大型临床研究表明，外科术后约15%～60%的病人可能经历CPSP[2]。一项回顾性分析表明，胸科术后CPSP发生率可高达30%～60%[3]。值得注意的是，术后严重疼痛并非只见于大型外科术后。国外一项大样本队列研究表明：在行腔镜手术、疝气手术、痔切除术等日间小手术的病人中，仍可能存在NRS为6～7分的情况[4]。目前国内外文献对于CPSP的研究多集中在药物治疗方面，而事实上，CPSP一旦发生，很难通过药物治疗来减轻疼痛，改善生活质量。本文在总结近些年CPSP研究进展的基础上，着重强调对高危人群的早期识别和预防，呼吁麻醉医生和外科医生在围术期中，发挥各自的临床职能，优化围术期疼痛管理，以减少CPSP的发生。

一、CPSP的高危因素

1.病人因素

大量研究表明，CPSP可能与病人的性别、年龄、体重指数、基础疾病和个体特异性等各项因素有关。目前，关于性别对CPSP的影响尚无定论。有研究发现膝关节镜手术后，女性发生CPSP的风险较男性更高[5]。有学者认为性别与疼痛之间的关系可能与性激素水平有关。但也有研究指出CPSP的发生无性别差异。对于接受乳房手术的女性病人来说，年轻病人往往更容易发生CPSP，且年龄越大，CPSP的发生率越低。这可能与年轻人疼痛感知系统更加敏感有关[6]。病人体重指数越大，发生CPSP的风险越高[4]。

病人术前合并的基础疾病，如偏头痛、纤维肌痛综合症、肠易激综合症等，可能是损伤后慢性疼痛的高危因素。病人对疼痛的认知水平也会影响慢性疼痛的发生和发展。病人若在术前能较好地了解术后疼痛的发生情况，可能有助于减轻其焦虑情绪。有研究发现，术前焦虑状态是术后6个月后发生慢性疼痛的独立危险因素[7]。近期有研究表明，对于携带亚甲基四氢叶酸还原酶基因多样性的亚洲人群来说，吸入麻醉联合一氧化二氮能降低CPSP风险，而在非亚洲人群组，联合使用一氧化二氮并不能降低该风险，提示CPSP可能存在遗传方面因素[8]。对于开胸手术病人来说，若术前已存在慢性疼痛，发生CPSP的危险性高达90%[3]，说明既往疼痛经历也会影响CPSP的发生率，因为术前存在疼痛的病人可能对疼痛更敏感。

2.手术因素

术后慢性疼痛的发生率与手术方式相关。乳房切除联合重建的CPSP 发生率为53%，而单纯乳房切除术CPSP 为31%，缩乳术则为22%。Raf i que等[9]比较了剖宫产术后是否关闭腹膜对CPSP的影响，结果显示，手术中未关闭腹膜者术后镇痛药使用较少，CPSP发生率较低。国内有研究证实，切口感染是术后6月CPSP发生的一个强烈预测因子。此外，手术时间长短、切口大小、术后引流管数目、术后是否行局部放射治疗、带有神经毒性的化疗等因素均可能影响CPSP的发生。

3.麻醉因素

麻醉药物和麻醉方式对慢性术后疼痛的影响尚无定论。目前尚未发现手术中使用的麻醉药物(地氟醚、七氟醚和丙泊酚)与手术后急性疼痛的发生有关。一项研究表明，在亚洲人群中，吸入麻醉联合一氧化二氮组，CPSP风险较对照组降低30%[8]。有研究对子宫切除后1年病人CPSP的发生情况进行调查，发现腰麻病人仅有14.5%出现CPSP，相比之下，全麻病人CPSP的发生率却高达33.6%。同样，在剖宫产术中，术后1年内腰麻病人CPSP的发生率要低于全麻病人。对于接受开胸手术的病人来说，椎旁神经阻滞较胸段硬膜外阻滞能同样有效地控制术后疼痛，且能减少低血压、恶心、呕吐、尿潴留等不良事件的发生，更有利于病人的术后恢复。

4.术后急性疼痛

Katz等[10]于1996年首次提供了明确的证据，证实术后急性痛及其发展与慢性疼痛之间的显著相关性，指出术后急性疼痛可能是发生慢性疼痛的预示。此后，大量临床研究表明，术后急性疼痛的发生及严重程度与CPSP的发生存在相关性，对急性疼痛的有效控制可能会降低CPSP的发生。一项关于开胸术后慢性疼痛高危因素的研究表明，术后第1～4天活动时疼痛程度是影响CPSP发生的重要因素。目前关于急性疼痛向慢性疼痛的转化机理并不十分清楚，可能是多方面因素综合作用的结果。手术引起的组织损伤导致外周敏化和中枢敏化，这在术后疼痛的发生及急性疼痛向慢性疼痛的转化中发挥重要作用。敏化的神经元痛阈降低，反应更加强烈，神经元结构的重塑使疼痛的持续时间更长。

二、CPSP发病机制

1.神经损伤

有学者认为，大部分的CPSP均与术中周围神经组织损伤有关。神经损伤是形成神经病理性疼痛的必要前提，神经部分或完全损伤会导致神经纤维瘤的形成。一项关于乳腺术后慢性疼痛的研究表明，慢性疼痛的发生与术中危险区域的神经损伤有关，发生术后疼痛的病人中，42%的病人因机械性神经创伤形成了肋间神经纤维瘤[11]。有研究对疝修补术后1年发生及未发生慢性疼痛的病人行定量感觉测定，评估其感觉功能障碍的类型、位置和严重程度，发现病人疼痛的位置和感觉障碍之间存在对应关系，表明术后慢性疼痛在本质上是神经病理性疼痛[12]。神经病理性疼痛具有持续性、难以治疗的特点，与伤害性疼痛、炎症性疼痛有很大不同。伤害性疼痛是因物理、化学或其他刺激激活伤害性感受器而产生的，随着外周刺激的停止而消失。炎症性疼痛是通过释放炎症介质，提高外周和中枢对疼痛的敏感性，使机体痛阈降低。这两种疼痛会随着伤口愈合、炎症减弱而逐渐消失，被认为是产生术后急性疼痛的主要机制。而神经病理性疼痛是继发于神经或感觉传导系统损伤的疼痛，一旦发生，阿片类药物等传统镇痛方法很难达到满意的镇痛效果。手术造成的组织损伤、炎性反应和神经损伤形成伤害性传入刺激，引起脊髓后角细胞释放兴奋性氨基酸 (excitatory amino acids,EAA)，EAA反复刺激使君子酸(a-amino-3-hydroxy-5-methyI-4-isoxazoIe-propionicacid,AMPA)受体/海人藻氨酸(Kainate)受体，引起神经细胞膜的去极化，并激活N-甲基-D-天冬氨酸 (N-methyl-D-aspartic acid,NMDA) 受体，提高神经元的兴奋性，使细胞内信息传递系统发生改变，从而产生中枢神经系统结构、功能的改变，导致中枢敏化。

2.神经系统炎症反应与免疫应答

神经损伤是CPSP形成的必要条件，阿片类镇痛药作用于神经元，阻断异常神经兴奋的传递以减轻疼痛，但用于防治CPSP却效果甚微。近年来大量研究表明，神经病理性疼痛是免疫细胞、炎症细胞与神经元、胶质细胞所介导的炎性介质、趋化因子、补体、神经递质及其受体等物质共同作用的结果。神经组织发生损伤后，激发固有免疫及适应性免疫反应，外周神经、背根神经节及脊髓后角中，多种免疫细胞及胶质细胞活化，产生大量细胞因子、趋化因子等免疫物质，导致组织微环境中促炎症细胞因子与抗炎症细胞因子、致痛物质与镇痛物质比例失衡[13]，引发神经系统免疫反应或炎性损伤，进而导致慢性痛的产生。

（1）外周敏化

手术或创伤导致的组织或神经损伤，可在损伤周围产生大量坏死物质，吸引多种免疫细胞聚集活化，分泌大量细胞因子和趋化因子，通过神经免疫反应介导外周敏化。例如，肥大细胞活化脱颗粒，释放组胺、5-羟色胺等血管活性胺及P物质、缓激肽等血管活性肽，可增加血管通透性，并直接作用于感觉神经末梢，产生疼痛感觉，缓激肽还能调节TRPV1通道的活性，从而介导痛觉的传递和调制。巨噬细胞聚集活化，吞噬坏死物质并释放CCL2、CX3、CL1等趋化因子，可直接作用于神经元，增强伤害性感受器敏感性。中性粒细胞在神经损伤后的最初几小时内，即可迅速浸润在损伤周围，分泌炎性介质，引起痛觉敏化并募集巨噬细胞和T淋巴细胞至损伤部位，释放IL-1β、TNF-α等多种炎症细胞因子[14]。这些炎性介质均可直接或间接作用于初级传入纤维上相关受体，并通过第二信使 (PKA,PKC,ERK,JNK,p38 MAPK)的作用，激活细胞内复杂的信号传导通路，使神经元细胞膜上的电压门控钠离子通道和TRPV1通道表达增加并发生磷酸化，离子通道通透性改变，从而降低周围神经元阈值，使其对伤害性刺激的敏感性提高，形成外周敏化。若这种炎症反应长期存在，由于神经元兴奋性增加，神经元之间联系加强，可使神经元内相关转录因子水平上调，基因表达活动异常，引起神经递质、细胞膜表面离子通道和受体表达水平的长期改变，造成周围神经突触重塑，最终导致长期外周敏化。

（2）中枢敏化

手术损伤导致伤害性感受器外周敏化后，可向脊髓后角神经元传递大量异常兴奋性电活动。脊髓后角神经元是痛觉传导路径中的二级神经元，其突触传递的主要兴奋性神经递质是谷氨酸，持续伤害性刺激使突触后去极化电位增强，谷氨酸的NMDA受体被激活，细胞膜对钙离子通透性增加，Ca2+内流，胞内钙离子浓度依赖的级联反应被激活，形成长时程增强，导致神经元的兴奋性增高[15]。此外，神经损伤可引起K+-Cl-共转运体2 (KCC2)的表达降低，膜内外Cl-浓度梯度改变，GABA抑制性突触的传递被阻断，也使得神经元兴奋性增高。脊髓后角神经元突触前膜电活动增强，大量释放CCL2、ATP、P物质等多种趋化因子和炎性介质。其中，突触前膜CCL2、ATP及神经调节蛋白-1的释放增加，可以促进脊髓后角小胶质细胞、星形胶质细胞大量浸润，进一步释放IL-1β、组织蛋白酶S、TNF-α等炎症因子。CCL2与小胶质细胞上的CCR2结合，在胞内发生p38磷酸化而激活小胶质细胞，进而释放促炎性细胞因子。星形胶质细胞上也可表达CCR2，CCL2与其结合后，胞内发生ERK磷酸化并激活星形胶质细胞，引起IL-1β、TNF-α等促炎因子的合成和释放。这些炎性介质又可通过正反馈机制再次作用于神经元，增加兴奋性突触传递，易化神经病理性疼痛。趋化因子CX3CL1主要表达于神经元中，有膜结合型和游离型两种存在形式。胶质细胞可释放组织蛋白酶S，将神经元膜结合型CX3CL1裂解生成可溶性CX3CL1，进而与小胶质细胞表面的CX3CR1结合，进一步激活小胶质细胞[16]。动物实验发现，CX3CL1可诱导触诱发痛和温痛觉过敏，但CX3CR1基因敲除后CX3CL1则无法诱导痛觉过敏。胶质细胞与神经元相互激活，兴奋性增高，最终导致中枢敏化和神经元重塑。

三、CPSP的防治措施

1.与麻醉有关的防治措施

麻醉医生进行术前访视时，应根据CPSP的风险因素，筛选出高危人群，完善术前评估，制定合理的围术期（包括术前、术中、术后）疼痛管理方案，早期予以心理、药物等方面的干预。

（1）完善术前访视，识别高危人群

麻醉医生应在术前与病人充分沟通交流，告知术后疼痛的发生情况，这可能有助于减轻病人焦虑情绪，提高其对术后疼痛治疗的满意度。有研究表明，慢性疼痛与焦虑抑郁间存在相关性，二者在生物学上有相似之处，包括脑脊液中的5-羟色胺代谢产物5-羟吲哚乙酸浓度降低、皮质醇分泌亢进等[17]。对于术前已经存在慢性疼痛或者阿片类药物耐受的病人来说，发生CPSP的风险明显升高。术前对药物进行干预或调整可能有利于提高围术期疼痛管理质量。例如减少术前阿片类药物用量，适当增加镇痛药物辅剂（如抗抑郁、抗焦虑药物等）的使用[18]。多项临床研究表明，围术期使用加巴喷丁有利于降低术后神经病理性疼痛的发生率，并能减少术中阿片类药物使用量。有研究报道，术前使用1 200 mg加巴喷丁，术后连续使用2周，每天3次，每次600 mg，可达到良好的临床镇痛效果[19]。

（2）麻醉镇痛药物与方法的选择

近年来，随着超声技术的发展，外周神经阻滞由于其镇痛效果好、操作便捷和并发症少等特点，越来越多地应用于术后镇痛。一项系统性综述和Meta分析表明，与传统镇痛方法（阿片类药物联合或不联合非甾体抗炎药）相比，椎旁神经阻滞可使乳腺癌术后慢性疼痛发生率降低20%[20]。开胸或开腹手术中应用区域麻醉技术，亦能明显降低CPSP发生率。与静脉镇痛相比，区域神经阻滞技术能减少阿片类药物所引起的恶心、呕吐、排气延迟甚至呼吸抑制等不良反应，硬膜外镇痛虽是术后镇痛的“金标准”，但对于伴有严重感染、凝血功能异常等病人属于禁忌，且若不慎误入血管，发生局部麻醉药中毒可危及生命。NMDA受体是中枢神经系统中兴奋性递质谷氨酸受体的一种类型，一氧化二氮作为NMDA受体拮抗剂，具有早期镇痛作用。近期有研究表明，在亚洲人群中，吸入麻醉联合一氧化二氮能使CPSP降低30%，而更多研究表明，一氧化二氮对CPSP的影响尚未明确，且有报道指出其可能存在的毒性反应限制了目前的临床应用[21,22]。一项关于罗哌卡因切口周围局部浸润对大鼠慢性术后疼痛影响的实验表明，在行皮肤/肌肉切开牵拉模型的大鼠中，切口周围予以罗哌卡因局部浸润相对于对照组（等容积生理盐水局部浸润）而言，机械缩足反射阈值 (paw withdrawal mechanical threshold,PWMT) 升高，表明术中罗哌卡因切口周围局部浸润可以抑制术后疼痛。

（3）多模式镇痛

20世纪初，美国外科医生Crile首次提出“超前镇痛”的概念，指出外科手术切皮之前给予一定药物治疗措施，以阻断伤害性刺激传入大脑，从而降低术中痛和预防术后痛。1983年Woolf的一项动物神经生理学研究表明，在电刺激大鼠造成脊髓后角神经元中枢敏化模型中，在给予伤害性刺激前阻断刺激的传入可以有效减少或消除中枢敏化，预防中枢敏化比逆转中枢敏化所需的吗啡剂量小得多。“超前镇痛”着重强调镇痛的时机在外科手术操作之前而非之后，目的是减少由手术诱发的传入性伤害感受信号所引起的生理反应。随着麻醉与镇痛研究的不断深入，“超前镇痛”的概念和内涵也在不断更新和修正。2000年Dionne等对超前镇痛相关研究进行了综述并提出“预防性镇痛”的概念，主张镇痛治疗应贯穿整个围术期，而非仅限于手术之前，其关注重点是减轻围术期有害刺激的影响，降低外周和中枢敏化，从而降低术后疼痛强度。研究者在一项Meta分析中发现，超前镇痛能够减少术后痛觉过敏和异常性疼痛。超前镇痛的方式有硬膜外麻醉、切口局部浸润及使用非甾体类抗炎药。Blumenthal等人[23]的一项关于取自体髂骨行肩关节修补术的研究发现，髂骨取骨术完成后留置导管，局部予以0.5%罗哌卡因30 ml并在术后连续48 h输注0.2%罗哌卡因5 ml/h，与对照组（等量生理盐水）相比，术后48 h内罗哌卡因组的疼痛程度和吗啡消耗量均低于对照组，术后3个月时髂嵴部位的疼痛明显低于对照组，说明在手术操作后进行镇痛治疗，也能达到预防性镇痛效应。

多模式镇痛强调在围术期应用不同的镇痛药物及方式，有助于降低CPSP的发生。有研究表明，在神经受损之后，钙离子通道的α2δ亚单位表达也会明显上调，加巴喷丁和普瑞巴林可与该亚单位结合，从而抑制中枢敏化，可能减少慢性疼痛的发生。Clarke等[24]进行了Meta分析，发现在围术期给予加巴喷丁和普瑞巴林可以降低术后慢性疼痛的发生。Pesonen等[25]发现普瑞巴林可以使老年心脏手术病人在术后3个月时的疼痛发生率由23%降至4%。但目前该类药物预防术后慢性疼痛的作用还存在争议，Valeria Martinez等人[26]对多项随机对照研究行Meta分析后发现，围术期应用普瑞巴林并不能预防术后慢性疼痛。氯胺酮为NMDA受体拮抗剂，可抑制中枢敏化，有研究表明，鞘内给予可乐定或硬膜外给予氯胺酮，会降低切口周围机械性刺激的痛觉敏感。近期，一项关于开胸手术围术期应用氯胺酮的Meta分析表明，围术期应用氯胺酮能有效的减轻术后急性疼痛的发生，但并不能减轻或预防开胸CPSP的发生[27]。非甾体类抗炎药(NSAIDs)通过抑制前列腺素的合成，可有效地对抗术后炎性刺激引起的疼痛反应，联合阿片类药物使用，可获得良好的镇痛效果，并能减少阿片类药物用量及相关不良反应的发生。文拉法辛是选择性去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取抑制剂，有研究发现，在行乳腺手术的女性病人中，文法拉辛能明显减少术后6个月CPSP发生率[28]。局麻药也是多模式镇痛的重要组成部分。Grigoras等人[29]发现，乳腺癌手术中持续静脉应用利多卡因，术后疼痛评分降低，且术后3个月CPSP发生率降低。

多模式镇痛中，尤其强调对术后急性疼痛的有效控制。有研究表明，形成慢性疼痛的最主要因素是术后早期疼痛的严重程度，未控制的急性术后疼痛是形成慢性疼痛的重要因素。对于存在CPSP高危因素的病人，应制定个体化的出院用药方案，并在术后3个月内加强随访。然而，80%的病人在术后最初3个月内的持续性疼痛并没有得到及时有效的干预措施，从而导致疼痛的慢性化。因此我们强调，应建立完善的过渡期疼痛治疗服务，早发现、早治疗，以预防或减少CPSP的发生[30]。

2.与手术有关的防治措施

由于CPSP大多表现为神经病理性疼痛，而神经损伤是形成神经病理性疼痛的必要条件，因此，外科医生在操作过程中，应采用更精细的操作手法和分离技巧，尽量避免主要神经的损伤。肋骨牵开器用于开胸手术，可使肋间神经损伤率高达50%～100%，随着腔镜技术的应用，这一比率大大降低，有效减少了开胸病人CPSP的发生。此外，外科医生还需根据手术需要，尽可能选择损伤小的手术入路及切口，并加强术后早期相关并发症的防治工作，尽可能促进病人术后恢复良好。

四、结语

CPSP的发生对病人健康和社会医疗均造成了严重负担，目前对CPSP尚缺乏足够的认识和重视，但随着生活质量和医疗水平的进步，人们对解决这一难题的愿望将愈加强烈，这给我们临床工作者带来了一个严峻挑战。因此，麻醉医生和外科医生需加强合作，在整个围术期做好CPSP的防治工作，以改善病人预后，减轻社会负担。

参 考 文 献

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