骨小梁分数在风湿病并发骨质疏松管理中的应用价值

靳尚宜，于 琛，李梦涛，Evelyn D. Hsieh，夏维波，田新平，曾小峰

骨质疏松症是一种以骨量低下、骨微结构损伤为特征的全身性骨骼疾病。骨质疏松症患者骨强度明显下降，低创伤和非暴力条件下易发生脆性骨折，又称低创伤性骨折。多项研究及荟萃分析显示，类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)[1-4]、系统性红斑狼疮[5]、强直性脊柱炎[6]、系统性硬化症[7]、银屑病关节炎[8]等多种患者罹患继发性骨质疏松、并发脆性骨折的风险均显著高于正常人群，其中RA作为常见的骨折危险因素之一已被纳入WHO推荐的骨折风险预测工具(FRAX，Fracture Risk Assessment Tool)[9]。风湿病并发骨质疏松的主要机制包括炎症反应对骨代谢的影响、疾病引起的活动减少以及糖皮质激素的不良反应等[10]。作为风湿病预后不良的主要危险因素之一，骨质疏松及脆性骨折可降低患者的生活质量，增加患者致残率和病死率，带来严重的家庭和社会经济负担[10-11]。因此，风湿病并发继发性骨质疏松的早期预测、诊断和及时干预对患者的长期管理、实现疾病的达标治疗具有重要意义。

目前临床上以双能X线吸收测定法(dualenergy X-ray absorptiometry，DXA)测量的骨密度值(bone mineral density，BMD)作为骨质疏松诊断、骨折风险预测及疗效评估的最佳定量标准[12]。然而，骨质疏松患者骨强度的下降包括骨密度和骨质量两个方面，其中骨密度仅反映70%的骨强度变化[13]，BMD正常的患者亦可出现脆性骨折，因此易造成漏诊[14]。其他影响骨强度的因素包括骨几何学特性、骨微结构、骨转换、骨矿化等，统称为骨质量[15]。对骨质量因素进行临床评估有利于更全面地评估骨强度水平。高分辨外周骨定量CT(high-resolution peripheral quantitative computed tomography，HR-pQCT)是3D骨微结构信息的定量评估方法[16]。利用有限元分析法(finite element analysis，FEA)可进一步分析骨骼力学特性，对骨强度水平进行评价。这些方法在风湿病并发骨质疏松评估中有较好的应用前景[17-18]，但由于其价格昂贵、技术复杂、参考标准实用性缺乏验证等原因目前主要用于科学研究，难以在临床普及[14]。近年来，骨小梁分数(trabecular bone score，TBS)作为一种新型的骨微结构指标受到了广泛关注。

1 TBS

TBS是一种基于DXA的新型骨结构指标，通过评估DXA图像中的局部灰阶变化能够从2D平面信息间接反映骨小梁的3D微结构状态。对尸体骨骼标本的研究显示，TBS与各种3D骨微结构参数明显相关[19-20]，较高的TBS数值代表着良好的骨微结构，相反，较低的TBS值则提示骨微结构的不完整性。根据国际TBS小组于2012年提出的标准，TBS值不低于1.350者为正常，TBS值在1.200～1.35范围为部分降低，低于1.200为降低[21]。

目前，BMD和FRAX是临床上最为常用的骨折风险评估方法。Hans等[22]对29 407名绝经后妇女的研究提示，TBS具有独立于BMD的骨折风险预测价值，TBS与BMD的联合应用可进一步提高预测的准确性。究其原因，虽然TBS与BMD的测量均基于DXA，但两者分别针对骨强度评价的两个方面，即骨质量和骨密度，因此它们的变化并非总是平行的。如前所述，骨质量与骨密度的异常均可导致骨骼强度下降和骨折风险增加，因此联合两种指标可能时评估DXA的理想方式。另一方面，McCloskey等[23]在荟萃分析中指出，TBS具有独立于FRAX的骨折预测能力，在FRAX系统中加入TBS校正系统有助于提高骨折风险的预测效力。目前较为公认的观点是，TBS可以作为BMD、FRAX的补充指标[24]，帮助我们更为全面、准确地对骨折风险进行评估，特别是对于BMD、FRAX结果处于干预临界值的患者，TBS可以为起始治疗的时机提供更多的判断依据[25-26]。除原发性骨质疏松外，TBS在各种继发性骨质疏松症中的应用价值也得到认可[27-28]。

作为一种新型的骨质量评估方法，TBS具有如下优势：(1)基于DXA可与BMD同时测量及直接比较。对现有DXA图像进行回顾性分析可减少患者的重复射线暴露。(2)TBS测量不会受到椎体骨关节炎、退行性变或韧带骨赘等老年人常见病变的干扰[29]，应用范围较广。(3)与其他骨微结构评估方法相比(如HR-pQCT)，TBS测量设备易得，花费较低，更易在临床推广[22,28]。尽管如此，TBS在应用中仍需注意如下问题：首先，X线管老化、传感器缺陷等原因产生的DXA图像噪声会导致TBS结果偏低。其次，TBS的测量准确性会受到软组织的影响。软组织厚度增加会遮盖所测量的椎体，造成TBS值下降[30]。虽然可以通过体质量指数(body mass index，BMI)校正来减少异常软组织厚度的影响，但目前仍不建议将TBS用于BMI值在15～37 kg/m2范围之外的患者。此外，TBS结果仍缺乏国际统一的判定标准，除了上述国际TBS小组的推荐标准，目前有部分研究采用McCloskey等[23]在2016年提出的标准，或其他自定标准。规范化标准的制定将有利于TBS的进一步发展。

2 TBS在风湿病并发骨质疏松中的应用

2.1 TBS与骨质量、骨折风险评估

2.1.1 RA：研究显示，RA患者的TBS值明显低于同年龄、同性别正常人群。Povoroznyuk等[31]在对185名女性RA患者的横断面研究中发现，与相同年龄的正常对照组相比，RA患者TBS显著下降，且随着年龄的增长以及绝经和绝经后时间的延长，TBS有继续下降的趋势。Kozhemyakina等[32]的研究进一步显示，除患者年龄外，TBS的下降还与RA病程长、长期接受糖皮质激素治疗等因素有关。可见，RA患者TBS的降低可能受多方面因素的影响，既有骨质疏松传统危险因素的作用，亦有RA特征性因素参与其中。

RA患者低TBS与椎体骨折相关。Breban等[33]对185名女性RA患者进行横断面研究并比较TBS、BMD及两者联合应用对椎体骨折的识别能力。结果显示，椎体骨折患者TBS水平显著低于非骨折患者，对于BMD处于骨量减少范围但尚未达骨质疏松的患者，TBS可辅助BMD对椎体骨折进行识别。由于近50%的骨折患者BMD均高于骨质疏松诊断阈值，TBS的这一补充价值是有意义的。

另一项研究发现TBS对椎体骨折识别能力甚至优于BMD。Kim等[34]在2016年招募了100位50岁以上的韩国女性RA患者，研究26例现患椎体骨折者与TBS、BMD、MOF-FRAX评分(应用FRAX计算出的10年重要骨质疏松骨折发生率)的相关性。结果显示，TBS识别椎体骨折的能力优于BMD，在接受糖皮质激素治疗的患者亚组中这一优势尤为突出。

然而，TBS与非椎体骨折的相关性尚未明确。Gracheva等[35]对141例非椎体骨折的RA患者进行横断面研究，未发现TBS对非椎体部位骨折具有识别能力。

2.1.2 系统性硬化症：系统性硬化症(systemic sclerosis，SSc)患者的TBS水平亦低于正常人群。在一项横断面研究中，Koumakis等[36]通过测量TBS比较了女性SSc患者、RA患者及正常对照组的骨质量情况。结果显示，SSc患者TBS水平较正常对照组显著下降，与RA组无差异。该研究首次证实SSc患者骨健康受累机制既包括骨量减少，也包括骨质量下降。Botticella等[37]对74名绝经后女性SSc患者和60名正常对照进行研究，再次证实了SSc与低TBS的相关性。此外，利用甲皱毛细血管镜检查对SSc患者进行分类，发现甲皱微循环破坏严重者TBS水平更低，提示微血管病导致的低血流灌注可能会造成骨质量的进一步下降。在SSc患者中，TBS与脆性骨折是否存在相关性尚需要更多的研究加以证实。

2.1.3 脊柱关节炎：Paolino等[38]在19例强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)患者与18名正常对照者的初步研究中发现，AS患者椎体BMD显著高于对照组，而TBS显著低于对照组，并发椎体骨折的AS患者TBS低于非骨折组。可见对于AS患者，TBS比BMD更能反映患者骨强度的变化，可能具有更好的骨折风险评估能力。

如前所述，韧带骨赘是影响脊柱关节炎(spondyloarthritis，SpA)患者BMD准确性的原因之一。那么，韧带骨赘是否同样会影响TBS测量的准确性？ Wildberger等[39]将51例男性中轴型脊柱关节炎患者按有无韧带骨赘分为两组，比较组间腰椎TBS、腰椎BMD和股骨颈BMD的差异。结果显示，除了有韧带骨赘组的腰椎BMD值，其余各指标在两组患者中均显著低于正常水平。因此，腰椎TBS和股骨颈BMD是更适于SpA患者的骨强度评估指标。

2.1.4 系统性红斑狼疮：目前，针对系统性红斑狼疮(systematic lupus erythematosis，SLE)的TBS相关研究报道较少，且样本量较小，样本的代表性有限。Mena-Vazquez等[40]对37例SLE患者的初步研究显示，51.2%的患者TBS值低于正常水平。TBS与椎体BMD相关，但与髋部、股骨颈BMD无关。TBS与患者的SLEDAI评分、SLICC评分、FRAX骨折预测风险均无显著相关性。TBS在SLE患者评估中的应用价值尚需要进一步的探索。

值得注意的是，虽然上述多项研究均提示风湿病患者TBS水平低于正常人群，但鉴于糖皮质激素在风湿病治疗中的广泛应用以及该类药物与骨质疏松的明确相关性，疾病本身对TBS的影响需要更多的研究加以证实。

2.1.5 TBS与药物作用监测：长期糖皮质激素治疗在风湿病患者中是非常普遍的，因此，糖皮质激素诱导性骨质疏松(glucocorticoid-induced osteoporosis，GIOP)是风湿病患者继发骨质疏松与脆性骨折的重要原因[41]。Povoroznyuk等[42]研究了糖皮质激素对RA患者TBS水平的影响，134例RA患者按糖皮质激素的使用情况分为未使用激素、>5 mg/d超过3年组和仅在疾病重度活动时使用糖皮质激素，且疗程短于6个月组。结果显示，糖皮质激素剂量>5 mg/d超过3年组患者TBS显著低于未使用糖皮质激素组(TBSL1-L4: 1.147±0.168vs. 1.250±0.135,P=0.003)，而使用或非使用糖皮质激素组间的腰椎、髋部BMD差异无统计学意义。随访1年观察TBS动态变化，糖皮质激素剂量>5 mg/d超过3年组患者TBS下降更严重(1.4%vs. 5.8%)，提示TBS比BMD更能反映糖皮质激素对RA患者的骨损伤作用，在随访过程中应定期监测TBS变化情况。Koumakis等[36]探讨了糖皮质激素对SSc患者TBS水平的影响，发现使用糖皮质激素剂量>5 mg/d的患者比服用更小剂量者TBS下降更明显，每日糖皮质激素用量是低TBS的独立相关因素(OR=5.6)。因此，TBS对糖皮质激素相关骨损伤的评估价值可能适用于各种风湿病。

风湿病并发骨质疏松的另一主要原因是长期的全身炎症作用。近年来有多项研究探讨抗肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等生物制剂对风湿病患者骨强度的改善作用。Killinger等[43]在一项为期12个月的前瞻性临床试验中比较传统改善病情药物(disease-modifying anti-rheu-matic drugs，DMARDs)和生物改善病情抗风湿药(biologic disease modifying anti-rheumatic drugs，bDMARDs)对活动性RA患者TBS、BMD的影响，结果显示，生物制剂组治疗1年后患者TBS、腰椎BMD较治疗前明显升高，股骨颈BMD保持不变，而传统DMARDs组患者腰椎、股骨颈BMD较治疗前下降，TBS保持不变。然而，Toussirot等[44]对20例接受抗TNF-α治疗的RA或AS患者进行2年的监测，观察患者BMD、TBS的变化情况，结果显示，患者的腰椎、髋部BMD治疗后逐渐升高，TBS却未见明显改善(RA组TBS下降，AS组保持稳定)，提示TBS作为疗效监测指标的应用价值尚需更多研究加以证实。

另一方面，Ebina等[45]对TBS在抗骨质疏松药物疗效监测中的作用进行研究，采用非随机分组方法将194例接受双磷酸盐(bisphosphonate，BP)治疗的RA患者分为继续接受BP组、换用地诺单抗(denosumab，DMab)(一种抗RANKL抗体)组和换用特立帕肽(teriparatide，TPTD)组。患者均随访18个月，发现DMab组与TPTD组比较，患者BMD值的改善显著优于继续接受BP组，而TPTD组TBS明显提高(与BP组相比，2.1%vs. -1.8%，P<0.05；与DMab组相比，2.1%vs. -0.7%，P<0.05)。随访期间BP组、DMab组和TPTD组新发骨折率分别为8.8%、4.1%、2.5%，提示与仅有BMD升高的DMab组相比，BMD、TBS均升高的TPTD组对新发骨折的预防效果更佳。可见，TBS与BMD联合可以更好地评估抗骨质疏松药物对骨折的预防作用，在新药开发的过程中可能会起到一定的指导意义。

3 总结

各种风湿病会增加患者罹患继发性骨质疏松和脆性骨折的风险，对患者的长期预后造成不利影响。因此，有必要对风湿病患者的骨健康状况进行定期检测，以实现骨质疏松的早期发现与及时干预。TBS是一种基于DXA图像的新型结构指标，通过评估骨微结构信息反映骨质量、骨强度水平，具有独立于BMD、FRAX等指标的骨折风险预测能力。目前，多项研究已证实TBS在RA、系统性硬化症、AS等多种风湿病并发骨质疏松评估中的应用价值。除评估骨质量与骨折风险外，TBS还可用于监测糖皮质激素、生物制剂、抗骨质疏松药物等对骨质量的影响。但是，目前绝大多数的相关研究均为横断面分析，TBS在风湿病的长期应用价值还需更多的大规模随访研究加以证实。