疫苗相关超敏反应

Michael M. McNeil, MD, MPH, Frank DeStefano, MD, MPH

翻译：马仕坤 审校：尹 佳 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院变态(过敏)反应科

疫苗是最有效的公共卫生干预措施之一。常规免疫应用使得有疫苗预防的疾病感染率和死亡率大幅下降[1]。免疫接种咨询委员会(The Advisory Committee on Immunization Practices ，ACIP)推荐，美国儿童在2岁前应接种10种疫苗以预防16种疾病[2]。

疫苗接种计划可保护接种疫苗者，在一些情况下对未接种者也有保护作用，从而产生群体免疫力(比如，如果人群中有足够比例的人对某种疾病产生免疫能力，尤其通过疫苗获得免疫能力，那么该人群对这种感染性疾病的流行就有了群体免疫力)[3]。

疫苗相关的超敏反应并不少见，但幸运的是，绝大多数报告的疫苗相关不良反应并不严重，许多并非免疫所介导，甚至再暴露时不会再发生[4]。严重变态反应或皮肤不良反应实有发生，但相当少见。对免疫接种相关的、可能为免疫介导的超敏反应进行评估有助于确定该反应机制。如果确认为急性超敏反应，将来需要再注射疫苗时可以先脱敏；如果风险不高，也可以对剂量进行拆分(先注射剂量的1/10，然后再注射9/10)。误标记为“疫苗不耐受”的患者有可能因为未被充分免疫而罹患本可预防的疾病。在大多数情况下，仔细回溯不良反应的发生时间和临床特点，辅以恰当的IgE检测、肥大细胞活化试验、疫苗特异性IgG检测、补体活性检测以及T细胞介导的超敏反应检测可以使患者在需要时再次接受该疫苗注射。

本文对疫苗接种后发生的免疫介导的超敏反应类型、这些反应涉及的疫苗成分、严重急性和迟发反应的发生率进行综述，重点强调最近的重要研究进展。感兴趣的读者可阅读最近发表的关于变态反应结局以及针对这些结局进行治疗的临床指导方面的优秀综述[5-10]。

1 疫苗介导的变态反应

免疫介导的疫苗变态反应可以是速发的或迟发的[6]。大多数速发反应是由预合成IgE介导的I型超敏反应，识别 IgE 介导的速发型变态反应的重要性在于其可发生威胁生命的严重变态反应，需要更仔细地进行评估，典型的反应发生在暴露于相关抗原后的数分钟内，正常情况下多发生于4 h内，但狂犬病和日本脑炎疫苗所致的迟发反应可能例外[9]I。 lgE介导的速发超敏反应的常见症状有荨麻疹、血管性水肿，以及严重变态反应。

严重变态反应可发生于多种变应原暴露之后，包括食物、蜂毒、药物和疫苗接种。严重变态反应是一种少见的、严重的、可危及生命的变态反应，发病及进展快速，可累及多个器官系统。严重变态反应的症状和体征包括全身荨麻疹，喘息，口、舌、喉肿胀，呼吸困难，恶心，腹泻，低血压，意识水平下降和休克，但不限于这些[6-10]。

伴瘙痒或烧灼感风团的荨麻疹通常在24 h内消退。荨麻疹可由免疫或非免疫性的肥大细胞活化所引起。尽管变态反应诱发物，如昆虫叮咬、食物和药物(包括疫苗)等常被认为是急性荨麻疹的病因，但也有研究发现，感染(泌尿系和上呼吸道)占比高达 81%；而其他一些研究发现食物、食物添加剂和感染也都常见，各自占比为11%和13%[11]。

血管性水肿是一种有致命风险的不良反应，水肿的边界不及荨麻疹清楚，主要累及深层皮肤组织，通常发生于面部、口咽部或两者同时发生，受累组织疼痛而非瘙痒，消退慢，通常在24～48 h[12]。荨麻疹和血管性水肿被认为是速发型变态反应的典型表现，但也可发生于迟发反应。在迟发反应中这些可能是非 IgE 介导的过程，比如补体活化、免疫复合物(Ⅲ型超敏反应或Arthus反应)或其他不太确定的机制，包括T细胞介导的过程或 IgE系统的迟发活化，但后者少见[5]。

迟发型变态反应常发生于暴露后数小时或数天，也可延迟到暴露后2～3周。迟发型变态反应最常见的体征是皮疹(各种各样的多形性斑丘疹)[4]。一些迟发型变态反应可能不是免疫介导的，注射部位持续硬结可能为非特异性的炎症反应或刺激反应，常由佐剂如铝引起，而不一定是对疫苗成分发生的超敏反应[13-14]。继发于T细胞浸润的局部疫苗反应通常与延长的、非常有效的免疫力有关。迟发型变态反应通常为自限性，不影响以后的接种(如加强针)。

2 已知可引起变态反应的疫苗成分

疫苗类似于其他药物，有导致变态反应的可能。疫苗含有活性成分(抗原)和其他成分。引起保护性免疫反应的疫苗抗原的组成可以完全是微生物、微生物的部分、失活的毒素(类毒素)或二者均有。疫苗抗原本身较少引起超敏反应，而疫苗接种后的超敏反应通常由个别的疫苗成分引起，如鸡蛋白、明胶等，也可能由其他的添加剂引起。美国现有各个疫苗的包装说明书，可在美国食品药品监督管理局(US Food and Drug Administr ation，FDA)网站(http://www.fda.gov/Biologics Blood Vaccines/ Vaccines/ApprovedProducts/ucm093833.htm)查到，这些说明书的描述涵盖疫苗生产过程，包括各种赋形剂的量及使用目的。许多成分存在量极微，不足以引起对这些成分敏感的大多数患者的变态反应。然而，IgE水平非常高的患者理论上会对这些少量的抗原产生反应，甚至发生严重反应。

2.1 微生物抗原

微生物组分本身的超敏反应少见，但已在接种后发生全身变态反应的患者中发现(如破伤风和白喉类毒素、肺炎球菌或百日咳杆菌抗原)[15]。接受这些疫苗接种的患者中,迟发荨麻疹、血管性水肿或二者同时发生，以及非特异性皮疹时有报告(5%～13%)[4]。然而，多数都没有进行全面的变态反应测试以确定是否为免疫介导的变态反应。

2.2 鸡蛋

速发超敏反应或严重变态反应并不常见，主要发生于对鸡蛋或其他物质过敏的人[4]。鸡蛋过敏在儿童中最常见，变态反应通常发生于5岁之前。鸡蛋过敏可能是患者发生疫苗超敏反应的原因[16]。一些常用的疫苗生产过程中含有少量残留的卵清蛋白，在不同疫苗品牌和批次卵清蛋白含量存在差异，通常不会报告[17]。 在鸡胚蛋中培养的疫苗卵清蛋白浓度通常高一些，如流感、黄热病、狂犬病疫苗；而在鸡胚的纤维母细胞上培养的疫苗中卵清蛋白浓度较低，如MMR-麻风腮(Merck, Whitehouse Station, NJ))。大多数研究通过检测流感病毒疫苗评价含鸡蛋蛋白疫苗的安全性[4,17]。

2.3 流感疫苗和鸡蛋过敏

目前病毒在鸡胚蛋中繁殖仍是流感疫苗制备的必需过程，从而导致这些疫苗中含有少量卵清蛋白残留。自ACIP 于2010年推荐所有6月龄以上的人群每年普及接种流感疫苗之后，美国流感疫苗接种的总剂量稳定上升，2016-2017 年度达到约1亿4千6百万剂(https://www.cdc.gov/flu/profe ssionals/ vaccination/vaccinesupply-2016.htm)。

鸡蛋过敏者接种流感疫苗的安全性受到长期关注。通过反复进食含鸡蛋食物引起类似不良反应的病史以及皮肤试验和/血液IgE检测出针对鸡蛋蛋白的IgE抗体，可诊断为鸡蛋过敏。研究表明，利用鸡蛋生产的流感疫苗引发的严重变态反应非常少见，因此ACIP对此类患者的建议进行了修订。2017-2018版对鸡蛋过敏患者接种疫苗的建议中声明，大多数患者可以接受获得许可的、适龄推荐的流感病毒疫苗，并且接种后无需监测 30 min[18]。严重鸡蛋过敏患者需要在医疗机构接受疫苗接种，并且由有识别和处理严重变态反应能力和资质的医护人员监护。美国疾控中心的官方指南比2017年度美国儿科学会传染病委员会(American Academy of Pediatrics Committ ee on Infectious Diseases，AAPCID)的指南略为严格，后者声明，与非鸡蛋过敏接种者比较，鸡蛋过敏者接种灭活流感疫苗(inactivated influenza vaccine ，IIV)或其他推荐的疫苗后引起严重变态反应的发生率并未升高，因此所有鸡蛋过敏的儿童，无论严重程度如何，都可以接受流感疫苗接种，注意事项与普通疫苗接种者相同，无须采取其他预防措施[19]。AAPCID指南也声明，所有儿童疫苗的标准接种规程应包括对少见急性超敏反应的处理能力[19]。

2.4 明胶

明胶是一种在食物和药物中广泛使用的动物蛋白，活疫苗或灭活疫苗中均添加牛或猪来源的明胶作为稳定剂。先前认为接种含明胶的活MMR疫苗出现变态反应者少见，并且可能是由于鸡蛋白或抗生素引起。但1993年Kelso 等[20]报道了1例接种MMR后出现严重变态反应的患者明胶抗体检测阳性。随后，日本和欧洲一些国家也报道了MMR和其他一些含明胶疫苗接种的过敏患者。导致这些患者明胶致敏的确切机制目前尚不清楚。

在美国，Pool等[21]一项回顾性病例对照研究对从疫苗不良事件报告系统(Vaccine Adverse Event Reporting System ，VAERS)中筛出的接种 MMR 后发生严重变态反应的患者进行随访和血清采集，进行明胶、全蛋和疫苗病毒抗原特异性IgE的检测，以安全接种MMR疫苗且未出现异常反应者作为对照，该研究受访者无对含明胶食物的变态反应病史，结果显示27%的患者血清明胶 IgE 抗体为阳性反应，而对照者检测结果全部为阴性。

在美国东南部，美洲花蜱叮咬所致α-1,3-半乳糖(α-gal)致敏是红肉过敏的一个原因[22]，α-gal致敏通常表现为迟发严重变态反应(进食红肉后 3～6 h)，对牛奶和明胶也有反应，但症状较轻。最近有报道1例63岁患者接受水痘带状疱疹病毒疫苗后出现的严重变态反应者与明胶过敏有关[23]。作者们提出警示，明胶含量较高的疫苗(MMR 和水痘带状疱疹病毒)在这类患者中发生变态反应的风险较大，特别是因为这些疫苗是胃肠外途径给予。

2.5 残留介质

灭活和活性疫苗中均有用于微生物生长的介质(如病毒在细胞系中生长)残留。活疫苗或灭活疫苗在纯化过程去除了大部分细胞物质，因此疫苗中没有完整的细胞，但完全去除细胞中的成分是不可能的。在酿酒酵母(面包酵母)中表达重组蛋白的疫苗(抗原)含有酵母蛋白，如乙肝病毒疫苗、人乳头瘤病毒疫苗(四价人乳头瘤病毒疫苗和九价人乳头瘤病毒疫苗)和一种脑膜炎球菌结合疫苗(Menveo;Novartis,Basel,Switzerl)。

DiMiceli 等[24]对1990-2004年的VAES数据调查发现，仅有15 例疑似疫苗接种后严重变态反应的病例报告有酵母过敏史，其中11例接受了乙肝病毒疫苗，含有痕量酵母蛋白。推测酵母致敏在这些病例的不良反应中发挥作用，但由于未对这些患者进行过敏检测以确认为酵母敏感，因此疫苗中其他抗原的作用尚不能排除。这些数据表明，重组酵母来源的乙肝病毒疫苗对酵母过敏患者构成的危险性较低。如果一个患者对酵母严重过敏，推荐在乙肝病毒疫苗和人乳头瘤病毒疫苗接种前请专科医师进行评估[24]。

2.6 牛奶

牛奶蛋白用于破伤风、白喉、百日咳疫苗[白喉、破伤风和无细胞百日咳疫苗(DTaP)]以及破伤风、减毒白喉和无细胞百日咳疫苗(Tdap)的制备，这些疫苗含有纳克级牛酪蛋白。这些疫苗导致的严重变态反应少见，通常由类毒素成分所致。一项研究报道有8例严重牛奶过敏的儿童在接受这些疫苗加强接种时出现了严重变态反应[25]。因为严重变态反应少见，许多牛奶过敏的儿童可以耐受疫苗，推荐所有儿童接受标准规程的 DTaP 疫苗接种，但牛奶高度敏感的儿童在注射加强针时需慎重。

2.7 佐剂

一些疫苗配方中引入佐剂，以增强或定向接种个体的免疫反应，特别是促进T细胞免疫和增强辅助T细胞功能。氢氧化铝和磷酸铝是最常用的疫苗佐剂，目前尚无这些佐剂引发速发超敏反应的记录。然而，接种含铝疫苗部位可出现接触性过敏和小的肉芽肿或伴持续性荨麻疹的结节。对这些出现反应的儿童进行5～9年的随访，发现大多数儿童在接触性过敏测试中对铝未出现阳性反应[26]。含铝疫苗注射部位出现大的复发性结节的报道很少。

加拿大有报告指出，严重变态反应和其他速发超敏反应的发生率与使用含佐剂系统03(adjuvant system 03，AS0 3，一种以鲨烯为基础的佐剂，GlaxoSmithKline, 三角研究园， 北卡罗莱纳州)的新型甲流 (H1N1) 疫苗 (influen za A[H1N1]pdm09) (2009 年)有关[27]。一项病例对照研究也显示患者的食物过敏率更高，但没有证据表明这些反应是由于AS03佐剂引起[28]。最近美国仅使用非佐剂型甲型流感(H1N1)pdm09 疫苗和季节性流感疫苗。

2016-2017年美国FDA新批准了一种新的季节性流感疫苗，用于65 岁及以上成人的接种，其中含角鲨烯佐剂(MF59)的水包油型乳剂[29]，这种疫苗在欧洲国家已获批多年，通过临床试验和上市后监测项目在老年人中进行了评价[30]。尽管这种疫苗瞬时反应性比无佐剂流感疫苗更高，过敏性反应如荨麻疹、支气管痉挛、严重过敏反应等发生率很低[30-33]。

2.8 抗菌剂

庆大霉素、四环素、新霉素、链霉素和多粘菌素等抗菌剂常用于疫苗生产过程中，以防止细菌或真菌的生长。尽管在疫苗纯化过程中大部分抗菌剂已清除，但部分疫苗中仍有痕量抗菌剂[34]。这些抗菌剂用于临床治疗(如感染治疗)时有时可引起接触性反应或少见的系统性超敏反应。然而，接种疫苗时发生与痕量抗菌剂有关的变态反应尚无报道。

2.9 防腐剂

硫柳汞、2-苯氧乙醇和苯酚常用于多剂量疫苗瓶的消毒，以防止细菌生长。疫苗中的硫柳汞与接触性过敏及少见的全身变态反应有关[35]。在美国，硫柳汞用于多种疫苗的制备，但 2001 年作为预防汞中毒的安全措施而禁用作儿童疫苗的防腐剂。一些多次剂量瓶的灭活流感疫苗含有硫柳汞，其他一些疫苗中也有痕量硫柳汞[34]。大多数人即使对硫柳汞的斑贴或皮内试验呈阳性反应，但对疫苗中的硫柳汞也不发生变态反应。针对硫柳汞的局部或迟发超敏反应不是含硫柳汞疫苗接种的禁忌证[36]。2-苯氧乙醇除用于疫苗的制备之外，还用于化妆品、滴眼液和消毒剂的制备。已有2-苯氧乙醇可引起接触性皮炎的报道[37]。然而，这些研究者未能确认导致这些流感疫苗相关严重变态反应的特异性免疫学机制。苯酚广泛用于漱口水、喉糖及喉喷雾剂的制备。当前，苯酚在3种美国批准的疫苗中作为防腐剂，含量是0.25%。这3种疫苗是多价肺炎球菌疫苗 (Pneumovax23，Merck)、伤寒 Vi 多糖疫苗(Typhim Vi; Sanofi Pasteur) 和天花(牛痘)活疫苗(ACAM2000; Emergent BioSolutions, Gai thersburg, Md)，目前尚无苯酚与速发超敏反应有关[5]的报道。但Nagao 等[38]提出的证据显示这些防腐剂可引起变态反应，主要是迟发的接触性皮炎和斑丘疹，这些证据均为单病例报道[4]。

在日本，2011-2012 年度激增的流感疫苗相关的严重变态反应的报告，与同一厂家生产的一种含2-苯氧乙醇的疫苗相关。随访研究揭示，防腐剂可能增强 IgE 介导的反应[38]

2.10 外源物质

大面积黏膜暴露于高含量天然橡胶中水溶蛋白时可引起速发超敏反应，包括严重变态反应。天然橡胶存在于一些疫苗瓶的瓶塞中和一些预充注射器的活塞中，但类似情况鲜有报道，目前并无确定橡胶是引起变态反应原因的特定研究[39]。然而，在可能的情况下，严重橡胶过敏的患者应尽量避免使用瓶塞中含橡胶的疫苗以及含橡胶活塞的注射器[36]，可选用其他无天然橡胶暴露风险的疫苗。大多数产品中已用非变应原性的合成橡胶取代了天然橡胶，厂家的包装说明书可提供疫苗包装是否含天然橡胶的信息，也可通过FDA网址(http://www.fda. gov/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/Approve dProducts/ucm 093833.htm.)获得类似信息。

2.11 载体蛋白

2016 年Arroabarren 等[40]首次 报道了13价肺炎结合疫苗接种引发的严重变态反应。1例12月龄健康婴儿在接受第4剂疫苗接种时发生严重变态反应。患者皮试和肥大细胞活化试验结果显示其诱因为载体蛋白 CRM(197)，一种无毒的白喉毒素突变体。尽管这种情况并不常见，但使用含载体蛋白的结合或联合疫苗的患者出现这种超敏反应时应需考虑到这些蛋白。这种情况下选用单组份疫苗或含有不同载体的疫苗可能更安全。

2.12 疫苗引发严重过敏反应的流行病学

事实上，所有的疫苗都有可能引发严重变态反应。最近医学研究所得出结论，流行病学和发病机制方面的证据支持严重变态反应与几种儿童和青少年的疫苗之间存在因果关系，包括麻风腮疫苗、水痘疫苗、流感疫苗、乙肝病毒疫苗、无细胞百日咳疫苗、脑膜炎球菌疫苗和人乳头瘤病毒疫苗[15]。甲肝疫苗引起严重变态反应的证据不足[15]。上述所有讨论过的疫苗成分都有引发严重变态反应的可能。

3 布莱顿协作病例的定义

标准的病例定义在流行病学研究及临床试验中非常关键。2007 年，布莱顿协作组织发表了疫苗接种后严重过敏反应标准病例的定义[41]。在安全性评估中，布莱顿协作定义通常被认为是监测疫苗接种后不良反应的金标准，包括严重变态反应。其他一些不考虑严重变态反应病因的临床算法包括更细致的第二版国家变态反应和感染性疾病研究所/食物过敏和严重变态反应网络讨论会的临床标准[42]。

肝病毒疫苗、无细胞百日咳疫苗、脑膜炎球菌疫苗和人乳头瘤病毒疫苗[15]。甲肝疫苗引起严重变态反应的证据不足[15]。上述所有讨论过的疫苗成分都有引发严重变态反应的可能。

4 疫苗接种后严重变态反应发生率

由于严重变态反应的致命性及其与某些疫苗的因果关系，因此必须首先评估接种后风险的大小。目前可用于定量分析的疫苗接种总体或某些特定疫苗相关的严重变态反应风险的数据有限，研究如此少见的暴露相关-疾病的相关性需要大样本人群。表1 列出了最近一些研究报告中疫苗接种后严重变态反应发生情况[21,27,43-49]，其中仅两项研究基于普通人群[43-44]，均来自于疫苗安全数据链(Vaccine Safety Datalink，VSD)。

VSD 是美国CDC和几个综合卫生保健系统的协作组织[50]。McNeil 等[44]从一项为期3年的VSD研究中发现，25,173,965 剂疫苗接种后33 例发生严重变态反应，发生率为每百万剂疫苗1.31例(95% CI：0.90-1.84)，该研究中不同年龄、性别、年份等疫苗引发严重变态反应的发生率见表2[44]。流感和某些其他疫苗的特异性严重变态反应发生率见表3[44]。在疫苗引发的严重变态反应病例中，三价灭活流感疫苗(trivalent inactivated influenza vaccine，TIV)最多见，达每百万剂1.35例(95%CI：0.65～2.47)，其发生率与所有疫苗介导的变态反应的发生率相近。这个研究中发现的几种疫苗(H1N1pdm09 疫苗、百日咳混合疫苗、23 价肺炎球菌多糖疫苗、甲肝疫苗、带状疱疹病毒疫苗和狂犬病疫苗)接种后的严重变态反应病例未包括在医学研究院的报告中[44]。这些病例中未发生死亡者，与其他报道结果[27,45,48]一致。没有发现婴幼儿病例，可能与这个年龄组的严重变态反应诊断比较困难有关。儿童严重变态反应多有呼吸道症状，易与急性哮喘发作相混淆[51]，VSD 研究发现成年女性占大多数。采用被动监视系统的两项研究报告发现，育龄期女性在接种 H1N1 pdm09 单价疫苗后严重变态反应发生率最高[27,52]。严重变态反应和急性超敏反应，特别是药物过敏，更多发生于育龄期女性[53-57]。不同性别对疫苗发生固有免疫、体液免疫及细胞免疫反应的差异也有报道[58-60]，另外还有不同性别人群对一些疫苗接种的不良反应(发热、疼痛和炎症)差别的报道，如流感疫苗[61-62]和麻风腮疫苗[63-64]。尽管发生疫苗介导的变态反应性别差异的确切生物机制未明，但遗传和全身激素因素非常重要[58]。研究显示，性激素对免疫反应有调节作用[65-66]， Hoxl[67]等最近在动物模型中发现，严重变态反应的性别差异是由于雌二醇所致。最新的VSD研究发现，85%的病例既往有变态反应病史，这与早先强调共存的特应性疾病是严重变态反应临床危险因素的报道一致，尤其是哮喘疾病[44]。

表1 免疫接种后严重变态反应发生率

AS03:佐剂系统03

表2 按年龄、性别、年份和类型分组的疫苗引发严重变态反应发生率[44]

表3 疫苗特异性严重变态反应发生率[44]

TIV:三价灭活流感疫苗；MIV:单价甲流疫苗 (H1N1)pdm09; Tdap:破伤风、白喉、无细胞百日咳混合疫苗；PPSV23：23价肺炎球菌多糖疫苗; HAV:甲肝疫苗; HZV:带状疱疹疫苗; Rabies:狂犬病疫苗；*不与其他任何疫苗合用的特定疫苗的剂量

5 未来研究方向

5.1 新型流感疫苗

直到最近，每年季节性流感病毒疫苗的设计仍是针对以下3种病毒(三价疫苗)：甲型 H1N1 病毒、甲型 H3N2 病毒和一种B型病毒。由于存在两系不同的 B 型病毒，因此目前一些疫苗在 2 种A 病毒株的基础上含有两种 B 病毒株(四价疫苗)，以对流行性病毒感冒提供更大范围的保护。2014 年，一种皮内注射的四价流感疫苗 Fluzone Intradermal (Sanofi Pasteur, Swiftwater, Pa)被批准用于18个月到64岁的人群。Fluzone Intradermal 介导与常规肌内注射类疫苗类似的免疫反应，但所需的抗原更少[29]。当前，以下四价流感疫苗在美国获得许可，批准用于65岁以上人群：Afluria Quadrivalent (Seqirus), Fluarix Quadrivalent (GlaxoSmithKline), Flulaval Quadrivalent (GlaxoSmithKline), and Fluzone Quadrivalent (SanofiPasteur)[18]。在获批前的临床试验中，所有4种四价灭活流感疫苗和 Flua d (Seqirus)疫苗的常见不良反应中均没有变态反应，也未发现重大问题[29-33]。

老年人是接受流感疫苗注射的高危群体。老化与免疫系统(包括细胞和体液)功能减退有关，是一种免疫衰老状态[68]，涉及宿主对感染的产生应答及长期免疫记忆的能力，尤其是通过免疫接种。为增强免疫反应以提高流感病毒疫苗的有效性，最近有两种设计策略：(1)增加疫苗中血细胞凝集素(hemagglutinin，HA)的含量；(2)为疫苗加入合适的佐剂。高剂量流感疫苗的抗原含量是常规三价灭活流感疫苗的四倍[18]。获得许可后，高剂量流感疫苗依然是三价灭活疫苗。

2015 年11月24日，FDA批准了Fluad，这是美国第一个含有佐剂Fluad的季节性流感疫苗，推荐在2016-2017年度的流感季节用于65岁及以上的成人[18]。 Fluad 的生产过程基于鸡蛋，配方中含有MF59佐剂[30]。在对欧洲、美国、澳大利亚和南美洲国家进行的64个临床试验使用含 MF59 佐剂的季节性和大流行性流感疫苗的安全性汇总分析中未发现变态反应的发生率增高[31]。两项针对儿童的疫苗临床试验中将其与不含佐剂的三价疫苗进行比较，未发现变态反应或严重不良反应，但这种疫苗的反应原性更强[69-70 ]。基于Nolan等[70]的研究数据，2015年1月，加拿大卫生部批准 Fluad Pediatric (Seqi rus)用于6个月到2岁的婴幼儿[71]。

最近的另一个创新是引入了基于细胞的流感疫苗，即在液体培养基中的动物细胞里培养病毒，有别于传统的基于鸡蛋的疫苗生产过程。这样做有许多好处，尤其是基于细胞的技术比传统的鸡蛋培养方法更灵活，不依赖于足够的鸡蛋供应，并且基于细胞的病毒具有更好的保护性，因为其更接近实际流行的流感病毒，而在鸡蛋中生长的流感病毒可能发生一些鸡蛋适应性的改变，从而削弱了疫苗的保护效力。四价 Flucelvax 是用这种工艺生产的，被批准用于4岁及以上的人群[18]。

近来批准的另一个流感疫苗生产技术采用了重组技术。这个生产过程无需要在鸡蛋中培养流感病毒。Flublok (Protein Sc iences, Meriden, Conn) 是第一个重组HA流感疫苗者。2013年1月第一个获得FDA批准的三价产品同年被ACIP推荐作为鸡蛋过敏者的替代产品[72]。在2017-2018年，这种疫苗的三价和四价配方均已上市，用于 18 岁及以上的成人[18]。该生产过程涉及在昆虫细胞中复制流感 HA 蛋白，产生一种纯化的不含鸡蛋蛋白、防腐剂或者抗生素的疫苗[72]。获批前的数据表明，接种者对Flublok 耐受性良好，比甲流灭活疫苗产生的抗体滴度更高，可能是因为Flublok中重组HA抗原含量高3倍所致。尽管不含鸡蛋蛋白，但仍有鸡蛋过敏或先前对IIV过敏的患者向美国VAERS报告接种Flublok后出现变态反应[73]。更重要的是，VAERS是一个被动监视系统，因此其职能有一些局限性，如报告率偏低、缺少对照等，因此不太可能确认疫苗和不良反应的因果关系[74]。

5.2 重复流感疫苗接种后的超敏反应

2011 年，Glanz等[75]报告了疫苗门急诊上市后安全研究的结果。在后续的分析中，发现多年连续接受每年1次TIV的儿童接种后出现疫苗诱发变态反应者存在剂量依赖性。

先前认为特定人群多次暴露后易于对疫苗发生反应，这一点存在生物学合理性。例如，4～6岁儿童接受 DTaP 疫苗第5剂增强针与1%～2%的接种者出现整个胳膊发红或肿胀有关。Glanz 等[75]认为由于普及推荐各年龄层流感疫苗的接种，有必要在更大年龄人群中进一步进行大规模的研究以验证这种相关性。并且，由于人一生中会有多次暴露，因此进一步的研究需要关注测量累计风险分析方法的开发。

5.3 可能的长期效应

变态反应是现代社会的主要健康问题之一。特应性疾病如哮喘、鼻炎和特应性皮炎等多由IgE介导，在最近几十年发生率显著增加[76]，同时伴随卫生和社会经济条件的改善及许多传染性疾病的下降。Strachan 等[77]的卫生假说认为，卫生条件改善减少了引发免疫反应、对特应性疾病具有保护效应的微生物暴露，该假说也扩展到了哮喘和自身免疫性疾病[78]。因此，西方儿童期缺少感染源和环境微生物对变态反应和哮喘的易感性。在免疫学水平，最初该假说被解释为变应原特异的 Th2(变态反应性)反应向 Th1(非变态反应性)反应偏移的缺失，近年来变应原特异的保护性调节 T 细胞活性下降的重要性也受到关注[79]。免疫系统从Th2到Th1反应的极化过程成为免疫偏移，被认为主要发生在儿童早期。

早期的影响因素，特别是环境改变，包括各种感染，均可加剧变态反应性疾病的进展并促进耐受[78-83]。卫生假说也适用于某些保护儿童感染的疫苗，可能增加变态反应性疾病的风险。或者，设计含有与病原具有类似免疫系统刺激作用抗原的疫苗在改善保护力的同时也有调节免疫反应的作用，可降低特应性疾病的发病风险，或者疫苗也可能通过一种独立于抗感染效应的促进特应性疾病的方式刺激免疫系统[84]。迄今为止，没有证据显示婴儿常规接种疫苗会增加特应性疾病的风险，最近的一项横断面研究还发现，疫苗接种可轻度降低婴儿后期特应性疾病的风险[84]。之后的研究者也提出，进一步研究的领域包括接种时间、接种抗原的数量对特应性疾病风险的可能效应。

有证据显示，早期疫苗接种有可能使免疫系统或多或少地向过敏表型倾斜[85]。由于疫苗对感染和变态反应性疾病的非靶向效应，婴儿常规疫苗接种可影响变态反应性疾病的易感性。然而，正如Kiraly等[85]评论的一样， 研究百日咳接种年龄与变态反应性疾病的观察性研究得出了矛盾的结果，可能是方法学的问题(如由于接种或拒绝接种有关的因素造成的混淆和研究计划的差异性等)。此外，Kiraly等[85]最近基于人群的队列研究发现，延迟接种DTaP与食物过敏没有总体差异，尽管延迟接种DTaP的儿童罹患湿疹更少，湿疹药物使用更少。

6 结论

疫苗技术的最新进展使得疫苗免疫学效应的靶向性提高，尤其是当使用佐剂时。进行新疫苗或疫苗成分的临床试验需要谨慎监测不良事件，特别是对那些可能引起变态反应的疫苗。由于临床试验的样本量有限，因此疫苗上市后需要安全性监测，以检测那些少见的严重不良事件，而电子健康记录对此有所帮助。目前仍需要更多的研究以阐释各种IgE和非 IgE介导的疫苗相关变态反应性疾病的病理生理机制，以及所有变态反应性疾病的可能危险因素，包括每年重复接种灭活流感疫苗的作用、疫苗抗原的数量和常规婴儿接种的时间等。

我们知道什么?

d疫苗引起的严重过敏反应少见。一些研究显示女性居多，常有既往特应性疾病史。

d 严重过敏反应是一种不常见、有致命风险的过敏反应，可在疫苗接种后迅速发生(常在数分钟内)。

d几乎所有疫苗均可引起严重过敏反应，通常由于疫苗的组分(如鸡蛋蛋白)而不是疫苗抗原本身。

d大样本流行病学研究发现，疫苗接种(包括季节性的流感疫苗)后的严重过敏反应发生率约为每百万剂疫苗1.31例。

d尽管疫苗接种后严重过敏反应少见，但疫苗生产者和接种实施者需要有应对严重过敏反应的措施。

我们不知道什么？

d最近疫苗技术的改进[基于细胞的方法、新的佐剂和新的流感疫苗(四价、高剂量和重组疫苗)]是否与接种后过敏反应相关？监测严重过敏反应及其他过敏反应对保障疫苗安全性很重要。

d疫苗接种过敏,特别是严重过敏反应的免疫病理是什么？

d在解释疫苗接种后过敏反应发生的性别差异方面，性激素或其他因素的作用是什么？

d每年重复注射流感疫苗在过敏反应中的作用？

d 疫苗抗原的数量和过敏结局是否有相关性？

d常规婴儿接种疫苗的时间与过敏性疾病的易感性是否存在相关性？

参考文献请见原文：

J Allergy Clin Immunol, 2018,141:463-472.

专家点评

尹佳中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院变态(过敏)反应科

在我国，疫苗注射诱发的变态反应并不少见。出于对幼儿发生疫苗介导的变态反应的担心与恐惧，很多家长甚至临床医生对变应原皮肤试验或血清特异性IgE检测结果阳性的幼儿均采取避免疫苗注射的措施。尤其是近十余年来，很多医院在临床上采用生物共振方法或食物特异性IgG检测方法诊断食物过敏，一些幼儿因此被诊断为“牛奶或鸡蛋过敏”，在严格禁食牛奶或鸡蛋的同时，还被告知禁止注射含有鸡蛋或牛奶成分的疫苗，使这些被过度诊断为“食物过敏”的幼儿在营养缺乏的同时还会因未被充分免疫保护而处于罹患各种传染病的危险之中。

这篇综述全面介绍了疫苗接种后发生免疫介导超敏反应的类型、这些反应所涉及的疫苗成分和严重急性和迟发反应的发生率，重点强调了疫苗相关变态反应最新的研究进展。从本综述中可以了解到，所有疫苗诱发的严重变态反应发生率为1.31/百万疫苗剂量，应该说比较罕见。对确定疫苗过敏的患者，仔细回顾不良反应发生的时间和反应的临床特点，辅以恰当的IgE检测、肥大细胞活化试验、疫苗特异性IgG和补体活性检测以及T细胞介导的超敏反应检测，在大多数情况下可以使患者在将来需要时安全地再次接受该疫苗注射。

本文特别提到鸡蛋过敏患者是否可以注射在鸡胚蛋中培育的疫苗。2017-2018版对鸡蛋过敏患者接种疫苗的建议声明：大多数患者可以接受注射适龄推荐的流感病毒疫苗，并且无需在接种后监测 30 min。严重鸡蛋过敏患者需要在医疗机构接受疫苗接种，并且由能够识别和处理严重变态反应的医护人员监护。相信通过阅读本综述，读者可以了解当前疫苗相关变态反应的最新观点，从而指导临床实践。

尹 佳中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院变态(过敏)反应科主任,教授,博士生导师;过敏性疾病精准诊疗北京市重点实验室主任;中国医师协会变态反应医师分会首任会长、中华医学会变态反应分会三至四届主委;中国医师协会理事、国家食药监局药品注册审评专家咨询委员会委员、国家免疫规划专家咨询委员会委员《中华临床免疫和变态反应杂志》主编、亚太变态反应组织理事会常务理事;世界变态反应组织(WAO)中国代表。承担国家及省部级课题10余项。带领团队获9种变应原制剂北京市药监局注册批件,牵头完成8项全国多中心进口药物注册临床试验。获省部级奖多项,获国家发明专利10余项,发表文章近百篇,主笔国内首个国产过敏原制剂临床应用规范化指南。2010年获美国变态反应专科医师学会(ACAAI)世界杰出过敏医生奖,成为首位获此殊荣的大陆医生。