脂肪栓塞性卒中的机制及治疗进展

霍康，袁兴运，陈晨，宋文峰，乔晋，罗国刚，韩建峰

脂肪栓塞性卒中（cerebral fat embolism）是一种罕见的卒中，是由于体外循环脂肪组织释放进入血液系统循环引起的一组栓塞性卒中综合征，可继发于骨折、整形外科手术、胰腺炎、骨髓炎和脂膜炎、镰状细胞贫血等[1]，临床表现差异很大，轻度可表现为谵妄，严重时可出现肢体偏瘫，甚至昏迷，部分病例可合并出现癫痫发作和局灶性体征[2-3]。近年来随着骨科手术和美容手术的开展，脂肪栓塞性卒中的病例不断增多，为提高临床医师对该类疾病的认识，本文结合相关文献，对该类疾病进行综述。

1 脂肪栓塞综合征

1.1 脂肪栓塞综合征的机制 脂肪栓塞综合征（fat embolism syndrome，FES）多继发于股骨、长骨、骨盆骨折，极少出现于无外伤情况下。闭合性骨折比开放性骨折更易出现脂肪栓塞。脂肪栓塞好发于男性，发病高峰在10～40岁之间，可能间接反映这个年龄组的高创伤率[4-5]。回顾性研究发现，0.17%的骨科出院患者罹患FES[4]，股骨骨折患者中其发病率为0.54%，多发骨折患者中发病率为1.29%。髋膝关节置换、骨髓输注、骨髓移植等也可导致脂肪栓塞[6-8]。非骨折性脂肪栓塞的病因包括胰腺炎、镰刀细胞贫血或地中海贫血等。近年来，随着整形手术的普及，医源性脂肪填充造成的脂肪栓塞病例报道也逐渐增多。

脂肪栓塞可能的病理生理机制包括：①机械学说：骨髓或软组织受创伤后，髓腔内高压力造成静脉窦开放，脂肪细胞破裂释放小滴脂质，直接进入破裂的血管，随血循环机械地栓塞小血管和毛细血管，引起肺栓塞、脑栓塞等临床表现[9]。②化学毒素学说：正常情况下，血液中脂类呈乳糜微粒，外伤应激后，交感神经兴奋，在神经-内分泌作用下，造成机体脂肪动员，乳糜微粒集结成脂肪球，栓塞小血管和毛细血管。游离脂肪酸也可进入血液循环，产生血管毒性反应，对脑和其他组织造成损伤，造成卒中[10]及凝血功能障碍。

1.2 脂肪栓塞综合征的临床表现和诊断标准脂肪栓塞临床表现多样，多出现在骨折、手术等损伤后24～72 h后，部分症状可在2周后出现[11]。部分脂肪栓塞患者可无临床症状，心动超声发现40%的骨科手术患者有脂肪栓塞[2]。有研究者对5例长骨骨折患者进行经颅多普勒微栓子监测，均在骨折后4 d内在颅内血管发现微栓子高信号，提示脂肪栓塞可在损伤后早期出现[12]。经典脂肪栓塞综合征的三联征包括呼吸系统症状、皮疹和神经功能异常，但50%的患者可无皮疹。

FES病理或尸检可发现油红染色阳性的栓子，但因标本获取困难不易实施。FES目前的诊断标准包括Gurd's标准、Lindeque's标准以及Schonfeld's标准[4]（表1），但均有一定局限性。目前主要依据病史及临床表现进行诊断：骨折或手术史后出现低氧血症、无脑外伤史的中枢神经系统异常，如合并皮疹时即考虑FES。部分合并凝血功能障碍患者可出现不明原因的贫血和血小板减少。

2 脂肪栓塞性卒中

2.1 脂肪栓塞性卒中的机制 脂肪栓子进入动脉循环后，可出现脂肪栓塞性卒中（cerebral fat embolism，CFE），目前认为，脂肪微粒通过两种机制进入动脉循环[13]：①反常栓塞：反常栓塞发生时，脂肪微粒通过卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）或其他解剖结构，经右向左侧分流直接进入左心房。②微栓子：脂肪微粒可直接通过肺部毛细血管进入动脉系统，这些脂肪微粒直径小，不会引起显著的肺损伤。

脂肪栓塞的部分症状出现于栓塞24～72 h后，因此有研究者提出，脂肪进入血液循环后的代谢产物，如游离脂肪酸，磷脂酶A2和炎性细胞因子白细胞介素1、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α等具有促炎性作用，引起迟发性血管损伤[13-14]。此外，在交感神经-内分泌系统作用下，儿茶酚胺升高，活化腺嘌呤环化酶，继而使脂酶活化，最后使乳糜微粒发生聚集反应，从而造成栓塞影响微循环。

近年来，随着美容手术的不断开展，医源性CFE报道逐年增多[14]，可继发于面部美容[15]、隆臀[16]等手术后。与长骨骨折等导致的脂肪栓塞机制不同，医源性CFE多继发于脂肪注射填充术后。目前认为，有3种机制可能参与医源性CFE：①脂肪直接从注射部位进入脑血管。当进行面部轮廓整形抽吸自体脂肪移植时，为确保凹陷部位填充均匀，需要在受区内呈扇区进行多隧道、多层次、多点分散注射，并在退针同时注入脂肪颗粒[17]。如果注射针未能准确进入骨膜和肌层之间，即可造成脂肪颗粒误入颅面血管，出现偏瘫、视野缺损、失明、失语、眶周软组织坏死等症状[18]。②脂肪经储备交通支进入脑血管。面部分布诸多颈外动脉分支，颅面深浅动静脉之间交通支开放是造成脑栓塞的原因。颈内动脉系统和颈外动脉系统存在交通支（如枕动脉-椎动脉交通，咽升动脉-椎动脉交通，颌内动脉-眼动脉交通等），这些吻合支在正常情况下处于功能性关闭状态。当采用高压注射器注射时，储备侧支开放，外来异物通过吻合支游走于颅内外血管间，造成脑栓塞[19]。③脂肪栓子栓塞后继发凝血功能障碍、酸中毒、血管收缩等。霍康等[20]曾报道一例面部填充手术后患者继发颈内动脉闭塞，头颅CT可见脂肪栓子位于皮层，取栓过程中见靶血管痉挛明显，推测发病机制与此有关。由于医源性脂肪栓塞造成大量脂肪直接入血循环，预后常常不良。

表1 脂肪栓塞综合征的3种诊断标准

2.2 脂肪栓塞性卒中的临床表现 CFE的神经系统症状差异很大，部分患者可无任何临床症状，有症状的患者可出现从局灶性神经功能障碍、轻微谵妄、皮质盲、运动性失语到大面积脑梗死之间的临床症状，严重时可导致昏迷甚至死亡[20]。近半数CFE患者可出现精神状态变化，合并肺栓塞者可继发出现低氧性脑病。CFE的死亡率介于5%～15%之间，合并呼吸功能衰竭者通常死亡率更高[21]。目前，对CFE患者认知功能的研究有限，有报道随访2例年轻患者，发现其认知功能障碍基本于发病4个月后恢复[21]。

CFE主要依据临床诊断，影像学具有鉴别诊断价值。头颅计算机断层扫描（computed tomography，CT）可表现正常或出现特征性的低信号[22]。早期磁共振成像弥散加权像上可出现“星空”样弥漫性点状高信号影，损伤部位与临床症状相符。磁敏感加权成像早期可提示脑微出血[23]，可持续至发生栓塞1个周以后。数天后T2加权像可见基底节、脑干和小脑深部白质散在的高信号[24]。CFE尸检可见脑内广泛点状出血和微梗死[5]。磁共振异常信号数目与CFE患者格拉斯哥昏迷评分（Glasgow Coma Scale，GCS）呈正相关，并发现缺血灶易消散性与2个月后不良预后负相关[24]。医源性CFE则直接表现为损伤血管内的梗死和出血。

2.3 脂肪栓塞性卒中的治疗 CFE可能会导致严重的呼吸衰竭、难治性休克或脑死亡，目前尚无特效治疗，主要采取对症支持治疗。有报道肝素可有效刺激脂质活性，加速循环中脂质清除，但肝素可能增加FES脑微出血风险，不建议常规使用，但可以用于预防静脉血栓。有研究者曾报道酒精输注可用于脂肪栓塞治疗，作用机制可能与下列因素有关：①酒精抑制脂肪酶活性，使血中脂肪酸浓度下降；②酒精扩张血管，抑制脂肪酶活性，降低游离脂肪酸浓度。但应用酒精治疗仅有2例病例报道，且此后无类似报道[25]。对于危及生命的FES，有人建议采取全身性糖皮质激素如氢化可的松100 mg，3次/日，或静脉注射甲泼尼龙，每日1～1.5 mg/kg[26]，但激素本身也可诱发脂肪栓塞。霍康等[20]曾报道1例对自体脂肪填充来源的脂肪栓子进行机械取栓治疗的患者，采用血管内治疗的方式直接取出栓子，解除相应的神经系统症状。术中采用的是Solitaire支架，其具有可塑性强，操控性好，术中可反复释放回收的优点，但作为一种编织支架，也具有网眼过大，捕获栓子易脱落等缺点。实际操作中发现取出的脂肪栓子细碎，呈松散的油滴状，无法进一步送病理检查，提示对于医源性CFE还需要选择捕获性更强的取栓装置。

综上所述，脂肪栓塞是临床罕见的栓塞综合征。长骨及骨盆骨折后，早期若出现呼吸窘迫合并神经系统体征和皮疹瘀斑，需要考虑此疾病。卵圆孔未闭不是脂肪栓塞性卒中的完全必要条件。影像学对于脂肪栓塞性卒中具有鉴别诊断意义，急性期在磁共振弥散加权像上出现“星空”征，磁敏感加权成像可出现微出血。目前主要以对症支持治疗为主，重症患者可应用糖皮质激素，目前尚无肝素抗凝治疗建议，可以尝试急诊支架取栓治疗。

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【点睛】本文从病因、发病机制、临床诊断及治疗等方面，对脂肪栓塞性卒中进行了综述，有助于提高对该类疾病尤其是医源性脂肪栓塞卒中的整体认识，为临床上对其识别、诊断和合理治疗提供帮助。