AIDS并发非结核分枝杆菌感染的临床分析

王 芳，郭晶晶，向 攀，郜桂菊，杨 涤，韩 宁，肖 江，倪 量，梁洪远，张福杰

·专题论著·

AIDS并发非结核分枝杆菌感染的临床分析

王 芳，郭晶晶，向 攀，郜桂菊，杨 涤，韩 宁，肖 江，倪 量，梁洪远，张福杰

目的探讨AIDS患者合并非结核分枝杆菌（Nontuberculous mycobacteria,NTM）感染的临床特点。方法选择33例AIDS并发NTM感染患者，分析其临床特点、病变部位、免疫状态等，并与AIDS并发结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis,MTB）感染患者比较。结果33例AIDS合并NTM感染者中，CD4+T细胞计数的中位数为18 个/μl，HGB（93.8±22.9）g/L，29例患者（87.9%）出现贫血；单核细胞比例（8.66±5.08）%，16例（48.5%）单核细胞比例升高；ALB（32.7±5.2）g/L，31例（93.9%）ALB降低。播散性NTM为18例，占54.5%。病变部位以肺部为主，CT主要表现为炎症渗出，多发结节影，部位不固定，呈现弥散趋势24例（72.7%）。与同期培养为MTB感染者比较，在临床、实验室特点方面差异无统计学意义。结论AIDS患者合并NTM多发生于免疫功能严重低下的情况，易合并贫血及低蛋白血症。NTM感染的临床特点与MTB感染不易鉴别。

非结核分枝杆菌；AIDS；CD4+T细胞

非结核分枝杆菌（Nontuberculous mycobacteria,NTM）是分枝杆菌属除结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis,MTB）复合群及麻风分枝杆菌以外的分枝杆菌。NTM多达154种，仅少数对人类致病[1]。NTM感染在免疫功能低下如AIDS患者中易发生，是AIDS指征性疾病之一[2]。AIDS患者合并NTM感染常常表现为发热，呼吸道或消化道症状，淋巴结肿大，并且易发生全身播散，是导致AIDS相关死亡的重要病因之一。NTM与MTB在临床症状上不易鉴别，容易误诊，本文从临床表现以及辅助检查等方面分析NTM感染的特点，为临床工作提供参考。

1 对象与方法

1.1 对象 选择2009—2015年在首都医科大学附属北京地坛医院住院的AIDS并发NTM患者33例，AIDS并发MTB患者67例，对病例资料进行回顾性分析。

1.2 诊断标准 患者符合2015年版《艾滋病诊疗指南》[2]及2012年版《非结核分枝杆菌诊断与治疗专家共识》中相关标准[3]。所有患者均为北京市疾病与预防控制中心经HIV抗体筛查确诊阳性者。33例AIDS并发NTM感染者有发热、呼吸道症状或淋巴结肿大等相应临床表现，其临床表现符合NTM感染特点，影像学有淋巴结或肝脾肿大等表现，所有病例标本经培养及PCR检测确诊为NTM感染。血、肺泡灌洗液或骨髓培养为NTM可以直接诊断NTM感染；痰培养为NTM，临床表现也符合NTM感染表现，且分泌物或淋巴结抗酸染色阳性或病理检查证实为NTM感染。67例并发MTB感染者均经血或分泌物培养确诊为MTB感染。

1.3 方法 对上述明确诊断为NTM的患者分析其临床特点，如感染部位、CD4+T细胞水平，HIV载量、HGB、单核细胞比例、ALB，并与同期MTB感染者进行比较，观察二者有无显著差异。

1.4 统计学处理 应用SPSS 22.0软件进行统计分析，计量资料符合正态分布者用±s表示，不符合正态分布者用中位数（最大值，最小值）表示。应用t检验或Mann-whitney U检验或χ2检验进行统计分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床特点 33例AIDS合并NTM感染者的病程为1周～8个月。主要临床表现为发热、咳嗽、咳痰、淋巴结肿大、胸闷、腹痛、腹泻、头痛、贫血等。累及部位如下：肺部24例（72.7%），淋巴结12例（36.4%），胸膜4例（12.1%），腹膜3例（9.1%），脾3例（9.1%），中枢神经系统3例（9.1%），肠道2例（6.1%），心包1例（3.0%），脊柱1例（3.0%），肝1例（3.0%），其中多个患者有多个部位受累。同时总结同期住院的67例MTB感染者肺部高分辨CT影像学特点。33例NTM感染者中9例（27.2%）肺部无明显病变，24例（72.7%）主要表现为炎症渗出，多发结节影，部位不固定，呈现弥散趋势。无一呈现空洞。4例（12.1%）呈现粟粒性弥漫结节病变，与急性血行播散性肺结核难以鉴别。67例MTB感染者中8例（11.9%）肺部无明显病变，另有59例（88.1%）肺部呈现结节或斑片影，其中21例（31.3%）呈现典型的血行播散性肺结核表现，25例（37.3%）胸膜受累。见表1。

表1 NTM与MTB感染者的肺部高分辨CT特点[例（%）]Table 1 Chest high resolution CT of NTM infection in comparison with those of MTB infection[cases(%)]

2.2 实验室检查 33例AIDS合并NTM感染者的CD4+T细胞计数中位数为18（2，299）个/μl。其中3例患者在诊断NTM感染时已经开始接受强效抗反转录病毒治疗（antiretroviral therapy,ART），此3例患者CD4+T细胞计数较高，分别 为 155 个 /μl、164 个 /μl、299 个 /μl。 其 余患者未启动ART，CD4+T细胞计数均在60 个/μl以下，说明AIDS并发NTM感染易出现在免疫功能严重缺陷的患者中。3例患者经过ART后HIV载量已检测不到（应用雅培real-time试剂，HIV RNA＜20 copies/ml为检测下限），30例HIV 载 量（85 113.8±18.6）copies/ml。HGB（93.8±22.9）g/L，29例患者（87.9%）出现贫血。单核细胞比例（8.66±5.08）%，16例患者（48.5%）单核细胞比例升高。ALB（32.7±5.2）g/L，31例患者（93.9%）ALB水平降低。γ干扰素释放试验4例（12.1%）A或B阳性。

NTM组与MTB组在年龄、性别以及病毒载量上差异无统计学意义；NTM组在CD4+T细胞计数上低于MTB组，2组差异无统计学意义。2种感染都可以造成贫血及低蛋白血症，但HGB及ALB水平差异无统计学意义。单核细胞比例升高，但2组间无明显差异。见表2。

NTM组中，13例患者痰培养阳性，7例肺泡灌洗液培养阳性，17例血培养阳性，1例骨髓血培养阳性，其中3例痰和血标本培养同时为阳性，1例骨髓血培养阳性患者同时血培养同为阳性。根据2012年版《非结核分枝杆菌诊断与治疗专家共识》[3]，血培养或骨髓培养阳性者可诊断为播散性NTM病，本组患者中播散性NTM感染的比例为51.5%。播散性NTM组年龄小于非播散性NTM组（P＜0.05），播散性NTM组单核细胞比例低于非播散性NTM组（P＜0.05），播散性NTM组HGB为89.0 g/L，低于非播散性NTM组（P＜0.05）。见表3。

2.3 治疗及预后 33例患者给予阿奇霉素（500 mg，1次/d），乙胺丁醇（按体质量25 mg/kg，1次/d），利福霉素类（利福平600 mg，1次/d）和/或阿米卡星（400 mg，1次/d），或喹诺酮类药物（左氧氟沙星500 mg，1次/d）联合抗分枝杆菌治疗，治疗2～8周后，其中28例（84.8%）好转，1例（3.0%）无明显好转，2例（6.1%）出院，2例死亡，病死率6.1%。

3 讨 论

在世界多个国家和地区的报道中，NTM感染的发病率有上升的趋势[4-7]，我国的流行病学调查也显示NTM感染呈上升趋势[8]，其病死率也有所升高[9]。NTM广泛存在于自然环境中，通过呼吸道、胃肠道、皮肤等感染人体。临床表现多为NTM肺病，其次为淋巴结炎、皮肤软组织感染及播散性NTM感染[1，10]。致病机制与MTB类似，CD4+T细胞对于杀灭NTM及控制感染起到非常重要的作用。AIDS患者处于显著的免疫抑制状态，CD4+T细胞减少，故易发生NTM感染的全身播散，表现为贫血、肝脾肿大、淋巴结肿大。主要的致病菌种包括鸟-胞内分枝杆菌复合群（Mycobacterium avium-intracellularcomplex,MAC）、堪萨斯分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、嗜血分枝杆菌、瘰疬分枝杆菌及戈登分枝杆菌[11-15]；次要的致病菌种包括偶发分枝杆菌、蟾分枝杆菌、龟分枝杆菌、海分枝杆菌、猿分枝杆菌、玛尔摩分枝杆菌、隐藏分枝杆菌、日内瓦分枝杆菌等[3]。NTM感染在临床上分为NTM肺病，肺外NTM感染及播散性NTM感染。NTM肺病在一般人群中的临床表现与肺结核相似[16]。与非HIV感染者相比，AIDS患者感染NTM后在肺部较少形成空洞或肉芽肿，易发生肺外NTM感染及播散性NTM感染。播散性NTM感染可侵犯全身多个脏器，常累及肝、淋巴结、胃肠道、骨髓、心、肾。本文研究表明，在晚期AIDS患者中，最常见累及部位为肺、淋巴结，此外也有研究报道播散性NTM感染可累及免疫功能正常者[17]。

表2 NTM与MTB感染的临床特点Table 2 Clinical features of NTM infection in comparison with those of MTB infection

表3 播散性NTM与非播散性NTM患者比较Table 3 Clinical features of disseminated NTM patients in comparison with non-disseminated NTM

NTM包含150余种分枝杆菌，在HIV感染者中最多见的致病菌株为MAC[2-3]，达到95%。MAC感染指的是由鸟分枝杆菌或胞内分枝杆菌感染，是AIDS指征性疾病之一[2]，通常发生于CD4+T细胞计数＜50 个/μl的患者中[18]，是HIV感染者独立的死亡风险因素。由于人和人之间的传播罕见，对MAC感染的住院患者不须要特殊隔离。在ART之前MAC感染率较高，若严重免疫缺陷的AIDS患者未应用克拉霉素或阿奇霉素进行一级预防，播散性MAC的感染率为20%～40%。随着ART广泛开展和对MAC的预防，感染率显著降低[19-20]。MAC感染可以影响HIV感染，有研究显示，在ART前MAC感染可使HIV RNA升高0.4 log10copies/ml[21]。

NTM在环境中普遍存在，不推荐对其进行暴露前预防。根据《艾滋病诊疗指南》[2]，推荐在CD4+T细胞计数为50 个/μl的AIDS患者中，开始对MAC进行一级预防，应用克拉霉素或阿奇霉素；ART后CD4+T细胞计数≥100 个/μl持续超过3月后方可停止[2，24]。治疗MAC感染须应用至少2种或以上有效的抗分枝杆菌药物[22]。新型大环内酯类药物克拉霉素是治疗MAC感染的第一种药物，可以快速清除MAC，但由于药物之间相互作用或耐受性问题，临床上通常应用阿奇霉素替代克拉霉素。克拉霉素与蛋白酶抑制剂及非核苷类反转录酶抑制剂存在复杂的相互作用，在同时进行ART的患者中不宜应用克拉霉素。而阿奇霉素不经过CYP450系统代谢，与ART中蛋白酶抑制剂及非核苷类反转录酶抑制剂可以安全合用。乙胺丁醇是指南所推荐的第二种药物。一些医生在这2种药物基础上加用利福霉素类药物如利福布丁作为第三种药物。研究显示，3种药物合用与2种药物组合相比可以提高患者存活率并降低耐药风险。对于出现以下情况的患者：严重免疫抑制患者（CD4+T细胞计数低于50 个/μl），血培养中分枝杆菌＞2log10CFU/ml，未进行ART，存在NTM耐药可能，建议加用第三种（即利福霉素类药物）。此外还可以选择氨基糖苷类药物（阿米卡星或链霉素）以及喹诺酮类药物（左氧氟沙星或莫西沙星）。在患者感染控制、病情好转后，仍须要进行维持治疗（二级预防），直至ART后免疫重建（与初始治疗方案相同）。当患者已进行有效的抗MAC治疗达到12个月或更久，MAC的症状体征已经消失，ART治疗后CD4+T细胞计数升高至100 个/μl以上，且ART已进行6个月以上，可以停止二级预防。但CD4+T细胞计数降至100 个/μl以下须再开始二级预防。

AIDS患者由于免疫功能缺陷较易发生NTM感染，其临床特点类似MTB感染，提高对NTM感染的认识，有助于及早明确诊断并进行针对性治疗，避免误诊。

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Clinical features of AIDS patients withNontuberculous mycobacteriainfection

WANG Fang,GUO Jing-jing,XIANG Pan,GAO Gui-ju,YANG Di,HAN Ning,XIAO Jiang,NI Liang,LIANG Hong-yuan,ZHANG Fu-jie*
Department of Infectious Diseases,Beijing Ditan Hospital,Capital Medical University,100015,China

*Corresponding author,E-mail:treatment@chinaaids.cn

ObjectiveTo discuss the clinical features of AIDS patients withNontuberculous mycobacteria(NTM) infection.MethodsClinical manifestations,locations,immune statuesetc.of 33 AIDS patients with NTM were analyzed,and were compared with those infected withMycobacterium tuberculosis(MTB).ResultsAmong 33 NTM infected patients,the median of CD4 count was 18/μL.The hemoglobin was (93.8±22.9) g/L,anemia was found in 29 patients(87.9%).The monocyte percentage was (8.66±5.08)%,rose in 16 patients (48.5%).The level of albumin was (32.7±5.2) g/L,declined in 31 patients (93.9%).Eighteen patients (54.5%) were diagnosed with disseminated NTM disease.Twenty-four patients (72.7%) presented with lesions in lung predominantly.CT showed diffuse nodules or exudative lesions or consolation.No significantly statistic differences were found between NTM and MTB infected patients in clinical,laboratory features.ConclusionsInfection of NTM is an AIDS defined illness secondary to advanced immunosuppression in patients with AIDS.Both anemia and hypoproteinemia are common complications.Clinical features of NTM are not easily distinguished from MTB.

Nontuberculous mycobacteria; AIDS; CD4+T cells

R512.91

A

1007-8134(2017)06-0331-04

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.06.004

北京市卫生系统高层次卫生技术人才培养计划（2015-3-105）

100015，首都医科大学附属北京地坛医院感染中心感染病科（王芳、向攀、郜桂菊、杨涤、韩宁、肖江、倪量、梁洪远、张福杰），检验科（郭晶晶）

张福杰，E-mail:treatment@chinaaids.cn

（2016-10-18收稿 2016-12-15修回）

（本文编辑 胡 玫）