银杏叶片对遗忘型轻度认知功能障碍患者的临床疗效及对可溶性糖基化终末产物受体、可溶性低密度脂蛋白受体相关蛋白1的影响

顾卫霞, 徐 俊, 庄志清, 叶兴荣, 王谟兰, 朱 军

(1. 扬州大学附属五台山医院 神经内科, 江苏 扬州, 225000;2. 江苏省苏北人民医院 神经内科, 江苏 扬州, 225000)

银杏叶片对遗忘型轻度认知功能障碍患者的临床疗效及对可溶性糖基化终末产物受体、可溶性低密度脂蛋白受体相关蛋白1的影响

顾卫霞1, 徐 俊2, 庄志清1, 叶兴荣1, 王谟兰1, 朱 军1

(1. 扬州大学附属五台山医院 神经内科, 江苏 扬州, 225000;2. 江苏省苏北人民医院 神经内科, 江苏 扬州, 225000)

目的探讨银杏叶片对遗忘型轻度认知功能障碍(aMCI)患者的临床疗效及对可溶性糖基化终末产物受体(sRAGE)和可溶性低密度脂蛋白受体相关蛋白1(sLRP-1)的影响。方法将124例aMCI患者分为观察组62例与对照组62例，对照组口服尼莫地平片，观察组在对照组基础上联合银杏叶片。比较2组患者治疗前后MoCA评分、sRAGE和sLRP-1变化及不良反应发生情况。结果2组治疗后MoCA评分均提高，且观察组治疗后提高更显著(P<0.05)。2组患者治疗前血浆sRAGE、sLRP-1水平比较无显著差异(P>0.05); 2组患者治疗后血浆sRAGE显著升高而sLRP-1显著降低(P<0.05); 观察组患者治疗后血浆sRAGE显著高于对照组，而sLRP-1显著低于对照组(P<0.05)。结论银杏叶片对aMCI患者的临床疗效明显，可升高血浆sRAGE，降低sLRP-1。

银杏叶片; 遗忘型轻度认知功能障碍; 可溶性糖基化终末产物受体; 可溶性低密度脂蛋白受体相关蛋白1

轻度认知功能障碍(MCI)是正常老化和痴呆间的过渡状态[1]。早期有效干预与治疗能延缓痴呆进展、降低痴呆的发病率。MCI包括遗忘型MCI(aMCI)与非遗忘型MCI, 最常见为aMCI, 其向阿尔茨海默病(AD)的年转化率为18%, 且为正常人群的10～15倍[2]。本研究探讨银杏叶片对aMCI患者的临床疗效及对sRAGE、sLRP-1的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院2014年6月—2016年6月门诊就诊的aMCI患者124例。其中男74例，女50例，患者年龄40～75岁，平均年龄(59.83±4.67)岁，患者病程3个月～2年，平均病程(1.03±0.31)年。按照随机数字表法分为观察组62例与对照组62例。观察组男38例，女24例，平均年龄(59.39±4.91)岁，平均病程(0.96±0.29)年。对照组男36例，女26例，平均年龄(60.45±4.32)岁，平均病程(1.06±0.32)年。2组一般资料比较无显著差异(P>0.05), 具有可比性。

纳入标准[3]: ① 遗忘型轻度认知功能损害: 有记忆下降的主诉并经知情者证实，初中及以上教育程度; 记忆测查异常，在教育匹配正常对照组逻辑记忆延迟回忆分值1.5D以下, AVLT延迟回忆得分≤4分; 全面认知功能及日常生活能力保留; 根据美国国立神经病、语言交流障碍和卒中研究所/老年性痴呆及相关疾病学会的诊断标准，临床未达到痴呆。② 年龄40～75岁。③ 简易精神状态检查(MMSE)24～30分。④ 视力、听力能满足神经心理检查。⑤ 血维生素B12水平、甲状腺功能正常，梅毒血清学反应阴性。⑥ 心电图正常。⑦ 临床痴呆量表评分(CDR)0.5分。⑧ 有照料者。⑨ 获医院伦理委员会批准并签署知情同意书。

排除标准[3]: ① 有脑血管疾病, Hachinski缺血评分>4分; ② 抑郁，Hamilton抑郁量表评分>12分; ③ 头颅CT或MR显示中枢神经系统有梗死、感染或局灶损害; ④ 有内科疾病或精神疾病影响其参加研究; ⑤ 同期服用拟胆碱能或抗胆碱能药物及其他对认知功能有不良影响的药物。

1.2 研究方法

对照组口服尼莫地平片(生产厂家: 山东东方福瑞达制药有限公司; 规格: 30 mg; 批准文号: 国药准字H37022796) 30 mg/次, 3次/d。观察组在对照组基础上联合银杏叶片(生产厂家: 北京万辉双鹤药业有限责任公司; 规格: 每片含总黄酮醇苷9.6 mg、萜类内酯2.4 mg; 批准文号: 国药准字Z20043536) 1片/次, 3次/d。2组疗程均为24周。

1.3 疗效评估标准

① 观察2组患者治疗前后简明精神状态测试表(MMSE)评分变化: 主要反映受试者的一般认知状况，包括结构模仿、注意力和计算力、即刻回忆、心算、语言、时间与地点定向，满分30分，如文盲小于17分、小学小于20分、中学以上小于24分可考虑有痴呆。② 观察2组患者治疗前后蒙特利尔认知评估(MoCA)评分变化: MoCA量表对计算和定向力、抽象思维、视结构技能、语言、记忆、执行功能、注意与集中评估，共30分。③ 观察2组患者治疗前后血浆可溶性糖基化终末产物受体(sRAGE)和可溶性低密度脂蛋白受体相关蛋白1(sLRP-1)变化: 分别于治疗前后采集2组患者外周静脉血3 mL, 以3 000 r/min离心12 min, 分离血清，置于-20 ℃下保存待测，采用ELISA法测定其含量。④ 观察2组治疗期间不良反应发生情况: 分别于治疗前后检测患者肝肾功能、心电图、血常规、尿常规，且观察治疗期间药物不良反应发生情况。

2 结 果

2组患者治疗前MMSE评分无显著差异(P>0.05); 治疗后2组均较治疗前升高，且观察组高于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)。2组患者治疗前MoCA评分无显著差异(P>0.05); 治疗后2组均较治疗前显著升高(P<0.05), 观察组显著高于对照组(P<0.05)。见表1。2组患者治疗前血浆sRAGE、sLRP-1水平无显著差异(P>0.05); 治疗后血浆sRAGE显著升高而sLRP-1显著降低(P<0.05); 观察组患者治疗后血浆sRAGE显著高于对照组，而sLRP-1显著低于对照组(P<0.05)。见表2。2组患者分别于治疗前后检测肝肾功能、心电图、血常规、尿常规，检测显示均发生异常，同时治疗期间药物均未发生明显不良反应。

表1 2组治疗前后MMSE评分及MoCA评分比较 分

与治疗前比较, *P<0.05; 与对照组比较, #P<0.05。

表2 2组治疗前后血浆RAGE、sLRP-1变化比较

与治疗前比较, *P<0.05; 与对照组比较, #P<0.05。

3 讨 论

aMCI主要表现为记忆力下降，是具有发展成为AD的高风险的一种临床状态。中国老年痴呆中50%～70%为AD患者, 60岁以上老年人的发病率为0.56%, 主要表现为进行性加重的记忆减退、认知功能损害及精神症状，其主要病理特征是老年斑(SPs)和神经原纤维缠结(NFTs)[4]。β淀粉样蛋白(Aβ)致病学说认为，各种原因所致的跨膜的β淀粉样蛋白前体(APP)表达增加, Aβ生成增多，清除减少，致Aβ在脑组织内蓄积，形成老年斑是AD发病的基本过程。Hardy J等[5]认为Aβ跨血脑屏障的转运异常是MCI发病的中心环节。Aβ的跨血脑屏障转运主要通过脑微血管内皮细胞(BMVECs)上的LRP-1及RAGE完成，其中LRP-1介导Aβ转运出脑而RAGE介导Aβ转运入脑[6]。

RAGE是一种多配体的膜受体，其与配体结合后可启动多条信号转导，从而引起细胞内炎症反应和氧化应激等，致使细胞功能紊乱[7]。sRAGE为可溶性RAGE，通过竞争RAGE配体抑制RAGE的激活和信号转导，干扰RAGE配体的增殖和成熟，干扰其他配体与受体的作用[8]。研究[9]表明, sRAGE在阿尔茨海默病、肿瘤、炎症及糖尿病并发症等疾病发生和发展中具有重要作用。在正常脑组织间液, Aβ的聚集受到严格调控, LRP-1是负责Aβ从脑组织向血液转运的受体。LRP-1主要表达于血脑屏障内皮细胞，并且负责清除脑组织中的Aβ, 避免Aβ的聚集。研究[10-11]认为Aβ首先与LRP-1配体入α2-巨球蛋白、ApoE结合，以及LRP-1再与其高亲和力配体结合开放活性活性通道，从而能够将可溶性Aβ从脑内转运到脑外。

银杏叶片以银杏叶为原料，主要含银杏萜内酯和银杏总黄酮，具有活血化瘀通络功效。现代药理研究[12-15]表明，银杏叶片药理作用主要包括: ① 具有扩张动脉血管，清除自由基，以及抑制细胞膜脂质过氧化作用; ② 增强红细胞的变形能力，降低过氧化脂质的产生，降低血液黏度，增加红细胞超氧化物歧化酶活性，以及对脑细胞代谢和脑部循环具有较好的促进作用和改善作用。本研究结果表明，2组患者治疗后MoCA评分增加，且观察组患者治疗后MoCA评分高于对照组，提示银杏叶片可改善患者认知功能。

目前，临床上尚无有关研究sRAGE、sLRP-1变化与aMCI间的相关性，且尚无报道有关药物对aMCI患者治疗后sRAGE、sLRP-1影响研究。

本研究通过初步研究表明, 2组患者治疗后血浆sRAGE增加而sLRP-1降低，且观察组患者治疗后血浆sRAGE高于对照组 而LRP1低于对照组，但对其作用机制尚不十分清楚。

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Clinicaleffectofginkgoleaftabletsonclinicaloutcomesofpatientswithforgotten-typemildcognitiveimpairmentanditseffectonsolublereceptorforadvancedglycationendproductsandsolublelow-densitylipoproteinreceptor-associatedprotein1

GUWeixia1,XUJun2,ZHUANGZhiqing1,YEXingrong1,WANGMolan1,ZHUJun1

(1.DepartmentofNeurology,WutaishanHospitalAffiliatedtoYangzhouUniversity,Yangzhou,Jiangsu, 225000; 2.DepartmentofNeurology,SubeiPeople′sHospital,Yangzhou,Jiangsu, 225000)

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy of ginkgo leaf tablets in patients with forgotten-type mild cognitive impairment (aMCI) and its effect on soluble glycosylated terminal product receptor (sRAGE) and soluble low-density lipoprotein receptor-associated protein 1 (sLRP -1).MethodsA total of 124 patients with aMCI were divided into observation group (n=62) and control group (n=62), treated by nimodipine tablets (30 mg) three times a day, ginkgo leaf tablets for 3 times a day, respectively. The changes of MoCA score, levels of sRAGE, sLRP-1 and the occurrence of adverse reactions before and after treatment were compared between the two groups.ResultsThe scores of MoCA were improved in both groups after treatment, and the observation group improved more after treatment, and the differences were statistically significant (P<0.05). There was no significant difference in plasma sRAGE and sLRP-1 levels between the two groups (P>0.05), but the plasma sRAGE increased and the sLRP-1 level decreased after treatment in two groups (P<0.05). Plasma sRAGE was higher in the treatment group than that in the control group, while the sLRP-1 level was lower than that in the control group (P<0.05).ConclusionGinkgo leaf tablets have a significant clinical effect for aMCI patients, which can increase level of plasma sRAGE and decrease sLRP-1.

ginkgo leaf tablets; forgotten-type mild cognitive dysfunction; efficacy; soluble glycosylated terminal product receptor; soluble low-density lipoprotein receptor-associated protein 1

2017-07-14

江苏省扬州市重点研发计划-社会发展项目基金资助(YZ2015051)

庄志清

R 749.1

A

1672-2353(2017)24-027-03

10.7619/jcmp.201724008