奇正消痛贴膏治疗骨性关节炎疼痛的药物经济学评价

徐 菲，杨克新，刘国恩，朱立国

·用药指导·

奇正消痛贴膏治疗骨性关节炎疼痛的药物经济学评价

徐 菲1，杨克新2，刘国恩3*，朱立国2

目的评估奇正消痛贴膏治疗骨性关节炎(OA)疼痛的成本-效果和成本-效用。方法2013年1月—2014年3月采取多阶段抽样方式，在全国15个城市(包括北京、拉萨、太原、济南、武汉、洛阳、西宁、郑州、杭州、唐山、温州、天津、漯河、重庆、瑞安)22家医院选取OA患者750例，入组患者根据实际使用的治疗药物自然分组，试验组(360例)为采用奇正消痛贴膏治疗的患者，对照组(390例)为采用云南白药膏治疗的患者。选取疼痛天数和治疗终点时视觉模拟评分法(VAS)评分为效果指标，质量调整生命年(QALYs)为效用指标，采用倾向得分匹配法平衡组间混杂因素的影响，在匹配样本中比较两组效果、效用和成本的差异，并进行成本-效果分析和成本-效用分析。结果共730例样本符合匹配要求纳入分析，经匹配后所有基线特征在两组间分布均衡。经匹配后OA疼痛天数，试验组比对照组少5.3 d(43.8 d与49.1 d，P<0.05)；治疗终点VAS评分，试验组比对照组低0.85分(2.65 分与3.50分,P<0.01)；QALYs,试验组比对照组多0.01(0.19与0.18，P<0.01)；总成本，试验组比对照组高957元(1 968元与1 011元，P<0.01)；构成总成本的各分项成本(直接医疗成本和间接成本)均为试验组高于对照组(P<0.05)。以疼痛天数作为效果指标，得到的增量成本-效果比为-182元/d；以治疗终点VAS评分作为效果指标，所得到的增量成本-效果比为-1 131元/分；以QALYs为效用值指标，得到的增量成本-效用比为86 400元/QALYs。结论基于WHO建议的成本-效用阈值为3倍人均GDP的标准，相对于云南白药膏，在OA治疗中奇正消痛贴膏具有成本-效用价值。

骨关节炎；疼痛；经济学，药学

骨性关节炎(OA)又称骨关节炎、退行性关节炎和增生性关节炎，常伴随关节软骨损伤和骨质增生，主要表现为关节疼痛和活动不灵活，严重时会导致关节畸形及功能障碍[1]。OA的患病率随年龄的增长而增加，虽然目前普遍认为OA的发病与软骨退变、遗传因素和环境因素相关，但其发病机制仍不明确[2]。

全球约有10%的男性、18%的女性患有OA[1]，且以老年患者多见，在60岁以上的人群中OA患病率可达50%，75岁人群中达80%[3]。目前中国尚无全国范围内的大样本OA流行病学调查[4]。一项针对中国OA流行病学的Meta分析表明，OA是中国中老年人群中最常见的关节疾病，发病率呈现明显的地域、年龄、性别差异，其中膝关节OA患病率男性为14.2%，女性为24.4%，我国东部、北部地区高于南部、西部地区[2]。OA的致残率高达53%[3]，导致了沉重的疾病负担和社会经济负担。

减轻或控制疼痛、预防功能障碍和改善患者的生活质量是OA的治疗目标[5]。OA治疗方案包括非药物治疗、药物治疗和外科治疗[3]。其中药物治疗包括局部药物治疗、全身药物治疗和改善病情类的药物(如软骨保护剂)等。局部药物治疗以缓解关节疼痛为目的，通常能够有效缓解轻中度关节疼痛，中重度疼痛一般为局部用药与口服非甾体抗炎药(NSAIDs)联合使用。局部药物一般包括乳胶剂、膏剂、贴剂等，不良反应相比全身药物小。根据已有的循证医学证据，长期口服NSAIDs会导致严重的不良反应，因此推荐有限制的使用该类药物[6]。NSAIDs的胃肠道不良反应给患者和社会带来了沉重的经济负担，不良反应的治疗成本甚至会高出药物本身的成本[7]。

藏药奇正消痛贴膏具有强筋骨、消肿痛、活血化瘀、祛风散热、温经除湿等功效，并且为独特的湿润剂型，使药物在患病部位溶出快、起效快，从而具有快速止痛、强效镇痛和持久祛痛的效果，用于治疗OA疼痛疗效确切[8]，然而目前尚缺乏明确的药物经济学证据证明其相比于同类别产品的经济性。本研究基于一项前瞻性观察研究，对奇正消痛贴膏和云南白药膏治疗OA疼痛进行药物经济学评价，以期为药物合理定价和指导合理用药提供科学依据。

本研究的意义：

本研究利用药物经济学理论对我国的传统医药进行评价。研究设计方面，在遵循药物经济学评价原则的基础上，采用大样本的真实世界观察性研究收集数据，能够更好地反映药物在实际应用中的疗效和成本。在分析方法上，根据观察性研究的特点采用了倾向得分匹配(PSM)的方法平衡组间差异。在研究内容中，除了疼痛天数、视觉模拟评分法评分等效果指标，还包括了以质量调整生命年为代表的效用指标，使得本研究的结果更加具有可比性。

1 资料与方法

1.1 资料来源 2013年1月—2014年3月采取多阶段抽样方式，在全国15个城市(包括北京、拉萨、太原、济南、武汉、洛阳、西宁、郑州、杭州、唐山、温州、天津、漯河、重庆、瑞安)22家医院选取OA患者750例，从入组开始观察随访12周，每4周就诊随访1次。在基线及随访时通过对患者调查和患者日志的方式收集患者基本情况、OA病情、疼痛情况、处方情况、生活质量、治疗情况、不良事件情况和成本等药物经济学评价所需的相关信息。本研究获得北京大学第三医院伦理委员会批准，患者均已签署知情同意书。

1.2 纳入、排除标准 本研究采用真实世界观察性研究设计，为符合研究要求，在纳入患者时采取了尽可能代表真实患者人群的纳入、排除标准。纳入标准：符合西医OA的诊断标准[3]，治疗中使用了奇正消痛贴膏或云南白药膏。排除标准：在治疗中同时使用了奇正消痛贴膏和云南白药膏的患者、对研究药物过敏或因其他原因未使用研究药物的患者以及失访患者。

1.3 治疗方法 入组患者根据实际使用的治疗药物自然分组，试验组(360例)为采用奇正消痛贴膏治疗的患者，对照组(390例)为采用云南白药膏治疗的患者。本研究不干预患者用药，患者根据医生处方和建议的用法用量使用治疗药物。研究者对患者进行观察随访，每4周对患者进行1次随访，共随访12周。患者的相关信息在前来就诊时由经过培训的医生收集，如果在随访时间患者未来就诊，则由专业调查员采用入户调查的方式收集。对于所收集到的信息，由质控人员进行稽查，核对其真实性，并通过一致性检验和逻辑核查等手段确保数据的准确性。

1.4 结果指标

1.4.1 效果指标 疼痛评价采用视觉模拟评分法(VAS)，在纸上画一条10 cm的线段，线段的一端为0表示无痛，另一端为10表示剧痛，中间部分表示不同程度的疼痛。患者每天根据自我感觉在横线上画一点，表示疼痛的程度，该点即为VAS评分。根据患者日志，记录每个月因OA疼痛天数和治疗终点时VAS评分作为效果指标。

1.4.2 效用指标 采用质量调整生命年(QALYs)作为效用指标，使用通用量表EQ-5D测量效用值，从入组开始每4周测定1次。在效用值为纵轴、生存时间为横轴的坐标系中，以历次效用值连线的曲线下面积计算QALYs，采用基于中国人群的EQ-5D效用值积分体系将EQ-5D五个维度的状态转换为效用值[9]。

1.4.3 成本 本研究采用全社会角度，成本包括直接成本(由直接医疗成本和直接非医疗成本构成)和间接成本。直接医疗成本包括治疗产生的药物费用、挂号费、诊疗费、检查费和其他治疗费用；直接非医疗成本包括就诊过程中产生的交通费、食宿费和护工陪护费；间接成本指的是患者及其家属的劳动时间损失，本研究采用平均工资法计算。

1.5 倾向得分匹配(PSM) 在观察性研究中，研究对象不经过随机化分组，而是根据医生处方及个体意愿形成的自然分组，在组间常具有基线特征不均衡的特点，为评价不同治疗方案对结果的真实影响，首先需要平衡分组间的基线差异。PSM是用于观察性研究平衡组间差异的一种有效方法，在药物经济学评价中也得到了越来越多的应用[10]。本研究首先采用Logistic回归估计每例患者接受奇正消痛贴膏的倾向得分，然后采用核匹配的方法，将两组患者进行匹配，在符合匹配要求的样本中计算相应结果指标的差异。

2 结果

2.1 基线资料匹配前及匹配后比较 在研究期间共纳入750例OA患者，试验组360例，对照组390例。通过逐步Logistic回归筛选匹配前的差异在0.1水平上显著的特征变量(逐步Logistic回归的变量及赋值见表1)，结果显示，匹配前两组在婚姻状况、医保类型(新型农村合作医疗、公费医疗、商业保险)、自评健康(好、一般、差)、收入分层(高、较高)、基线效用值、OA病程(6个月～<1年、5年及以上)、过去1个月疼痛发作次数(6～10次)、过去1个月存在OA疼痛天数等方面具有统计学差异，匹配后，以上基线特征无统计学差异(见表2)。

2.2 产出结果比较 由于匹配后样本的倾向得分相似，两组在混杂因素的取值上不存在统计学差异，因此两组的结果变量的差值即为治疗的效果。干预组的平均干预效果(ATT)即是所关注的因采用不同药物治疗产生的差异。匹配后，共有730例患者满足共同支撑假设从而被作为匹配样本，其中试验组340例，对照组390例。匹配后两组的效果指标差异如下：OA疼痛天数，试验组比对照组少5.3 d(43.8 d与49.1 d，P<0.05)；治疗终点VAS评分，试验组比对照组低0.85分(2.65 分与3.50分,P<0.01)；QALYs，试验组比对照组多0.01(0.19与0.18，P<0.01)；总成本，试验组比对照组高957元(1 968元与1 011元，P<0.01)；构成总成本的各分项成本(直接医疗成本和间接成本)均为试验组高于对照组(P<0.05，见表3)。

表1 逐步Logistic回归变量及赋值表

注：VAS=视觉模拟评分法，OA=骨性关节炎

表2 基线变量匹配前和匹配后比较

注：-表示无此数据

2.3 成本-效果分析和成本-效用分析 根据匹配后的结果指标进行成本-效果分析和成本-效用分析。以疼痛天数作为效果指标，得到的增量成本-效果比为-182元/d，即试验组相比于对照组，OA疼痛每减少1 d 需要多花182元；以治疗终点VAS评分作为效果指标，所得到的增量成本-效果比为-1 131元/分，即试验组相比于对照组，在治疗12周的终点时，OA疼痛VAS评分每降低1分需要多花1 131元。以QALYs为效用值指标，得到的增量成本-效用比为86 400元/QALYs，即试验组相比于对照组，每多获得1个QALYs需要多花费86 400元(见表4)。

表3 倾向得分匹配后的产出结果

注：aP<0.05,bP<0.01；ATT=干预组的平均干预效果，QALYs=质量调整生命年

表4 成本-效果分析和成本-效用分析

Table4 Cost-effectiveness analysis and cost-utility analysis of the treatment for the experimental group and the control group

项目指标试验组对照组差值增量成本-效果比(元/d)增量成本-效用比(元/QALYs)成本总成本(元)19681011957--效果疼痛天数(d)43.849.1-5.3-182-治疗终点VAS评分(分)2.653.50-0.85-1131-效用QALYs0.190.180.01-86400

注：-表示无此数据

3 讨论

本研究是基于真实世界观察性研究的药物经济学评价。以在实际临床中的OA患者为研究对象，根据实际使用的药物自然分组，观察不同药物对OA疼痛缓解、患者生命质量和总成本的影响。为了减少组间混杂因素的影响，本研究采用PSM对患者进行匹配，在匹配后的样本中比较各项结果指标的差异，并依此进行成本-效果分析和成本-效用分析。

经匹配后，共有730例患者满足共同支撑域的要求被纳入匹配样本。对匹配后的样本进行分析，结果提示，针对OA疼痛试验组总成本高于对照组(差值为957元)，以疼痛天数作为效果指标增量成本-效果比为-182元/d，以治疗终点VAS评分为效果指标增量成本-效果比为-1 131元/分；以QALYs作为效用指标增量成本-效用比为86 400元/QALYs。可见奇正消痛贴膏相比于云南白药膏具有更好的治疗效果，能够减少患者疼痛天数，提高患者的生命质量，但成本更高。疼痛每减少1 d，试验组需多付出182元；VAS评分每降低1分，试验组需多付出1 131元；每增加1个QALY，试验组需多付出86 400元。根据WHO建议，增量成本-效用比低于人均国内生产总值(GDP)时，所增加的成本完全值得；增量成本-效用比低于3倍人均GDP时，所增加的成本可以接受；增量成本-效用比高于3倍人均GDP时，所增加的成本不值得。2014年中国人均GDP为46 629元[11]，以此为标准，治疗OA应用奇正消痛贴膏相比云南白药膏所增加的成本可以接受。

综上所述，从全社会角度出发，奇正消痛贴膏相比云南白药膏能够减少OA患者疼痛天数，降低患者疼痛程度，改善患者生命质量。根据WHO的增量成本-效用评判标准，奇正消痛贴膏具有成本-效用价值。

作者贡献：刘国恩进行论文的总体构思与设计，并负责论文的质量控制和监督管理；徐菲进行文献、资料的收集整理，撰写论文并对论文进行修订；杨克新与朱立国对临床试验结果进行审核，并负责医学相关信息的整理与审校。

本文无利益冲突。

本研究尚存在以下局限：

(1)研究时限较短，以12周作为治疗终点不能反映骨性关节炎患者的长期健康产出和治疗成本的变化；(2)尽管采用PSM的分析方法能够均衡可观测的组间差异，但并不能消除因不可观测的组间差异可能产生的偏倚；(3)在成本效果分析的结果中，由于缺乏其他研究进行比较，无法评判为减少疼痛天数或降低疼痛视觉模拟评分法(VAS)评分所付出的成本是否值得。

[1] NELSON A E,ALLEN K D,GOLIGHTLY Y M,et al.A systematic review of recommendations and guidelines for the management of osteoarthritis:the Chronic Osteoarthritis Management Initiative of the US Bone and Joint Initiative [J].Semin Arthritis Rheum,2014,43(6):701-712.DOI:10.1016/j.semarthrit.2013.11.012.

[2]潘丁.人膝骨关节炎滑液蛋白质组学研究及国人骨关节炎流行病学Meta分析[D].长沙：中南大学,2014.

PAN D.Synovial proteomic research on human knee osteoarthritis and Meta analysis of the osteoarthritic epidemiology in China[D].Changsha:Central South University,2014.

[3]中华医学会骨科学分会.骨关节炎诊治指南(2007年版)[J].中国临床医生,2008,36(1):28-30.DOI:10.3969/j.issn.1008-1089.2008.01.010.

Chinese Orthopaedic Association.Guidelines for the diagnosis and treatment of osteoarthritis in China(2007)[J].Chinese Journal for Clinicians,2008,36(1):28-30.DOI:10.3969/j.issn.1008-1089.2008.01.010.

[4]陈伟,吕红芝,张晓琳,等.中国中老年人群膝关节骨性关节炎患病率流行病学调查设计[J].河北医科大学学报,2015,36(4):487-490.DOI:10.3969/j.issn.1007-3205.2015.04.039.

CHEN W,LYU H Z,ZHANG X L,et al.Design for epidemiological survey of the prevalence of knee osteoarthritis in elderly Chinese[J].Journal of Hebei Medical University,2015,36(4):487-490.DOI:10.3969/j.issn.1007-3205.2015.04.039.

[5]JUHL C,CHRISTENSEN R,ROOS E M,et al.Impact of exercise type and dose on pain and disability in knee osteoarthritis:a systematic review and meta-regression analysis of randomized controlled trials[J].Arthritis Rheumatol,2014,66(3):622-636.DOI:10.1002/art.38290.

[6] BJORDAL J M,LJUNGGREN A E,KLOVNING A,et al.Non-steroidal anti-inflammatory drugs,including cyclo-oxygenase-2 inhibitors,in osteoarthritic knee pain:meta-analysis of randomised placebo controlled trials[J].BMJ,2004,329(7478):1317.DOI:10.1136/bmj.38273.626655.63.

[7]吴晶,李欣.非选择性非甾体抗炎药致消化道不良反应经济负担综述[J].中国药物经济学,2010(3):47-53.DOI:10.3969/j.issn.1673-5846.2010.03.006.

WU J,LI X.Review of economic burden of gastrointestinal adverse reaction induced by nonsteroidal anti-inflammatory drugs[J].China Journal of Pharmaceutical Economics,2010(3):47-53.DOI:10.3969/j.issn.1673-5846.2010.03.006.

[8]李谦.奇正消痛贴膏治疗骨性关节炎490例[J].中国中医药现代远程教育,2011,9(20):132-133.DOI:10.3969/j.issn.1672-2779.2011.20.088.

LI Q.490 cases of Qizhengxiaotong Plaster used to treat osteoarthritis [J].Chinese Medicine Modern Distance Education of China,2011,9(20):132-133.DOI:10.3969/j.issn.1672-2779.2011.20.088.

[9]LIU G G,WU H,LI M,et al.Chinese time trade-off values for EQ-5D health states[J].Value Health,2014,17(5):597-604.DOI:10.1016/j.jval.2014.05.007.

[10]徐菲,刘国恩.倾向值分析在药物经济学评价中的应用[J].中国药物经济学,2015(11):14-16.

XU F,LIU G E.The application of propensity score analysis in pharmacoeconomics evaluation[J].China Journal of Pharmaceutical Economics,2015(11):14-16.

[11]中华人民共和国国家统计局.中国统计年鉴2015[M].北京:中国统计出版社,2015.

PharmacoeconomicEvaluationofQizhengxiaotongPlasterfortheManagementofOsteoarthritis-inducedPain

XUFei1,YANGKe-xin2,LIUGuo-en3*,ZHULi-guo2

1.SchoolofPublicHealth,FudanUniversity,Shanghai200032,China2.WangjingHospitalofCACMS,Beijing100102,China3.NationalSchoolofDevelopment,PekingUniversity,Beijing100871,China

*Correspondingauthor:LIUGuo-en,Professor,Doctoralsupervisor;E-mail:gordonliu@nsd.pku.edu.cn

ObjectiveTo evaluate the cost-effectiveness and cost-utility of Qizhengxiaotong Plaster for the treatment of pain caused by osteoarthritis(OA).MethodsUsing multistage sampling,we enrolled 750 OA patients from 22 hospitals in 15 cities(Beijing,Lhasa,Taiyuan,Ji′nan,Wuhan,Luoyang,Xining,Zhengzhou,Hangzhou,Tangshan,Wenzhou,Tianjin,Luohe,Chongqing and Ruian) of China between January 2013 and March 2014.Of them,360 cases

Qizhengxiaotong Plaster treatment were assigned to the experimental group,and other 390 cases received Yunnanbaiyao Plaster treatment were assigned to the control group.The therapeutic effectiveness was evaluated by the duration of pain and visual analog score(VAS) measured at the end of the treatment.The utility of the treatment was evaluated by quality-adjusted life years(QALYs).Propensity score matching(PSM) was used to reduce the bias due to confounding variables during the estimation of the treatment.Cost-effectiveness analysis and cost-utility analysis were conducted in the matched samples.ResultsAccording to the matching requirements,a total of 730 patients were finally enrolled.The baseline characteristics between two groups were comparable after matching.Compared with the control group,the duration of pain was reduced by 5.3 d(49.1 d vs. 43.5 d,P<0.05),the VAS score was decreased by 0.85(3.50 vs. 2.65,P<0.01),the QALYs gained were 0.01 higher(0.18 QALYs vs. 0.19 QALYs，P<0.01),and the total cost was increased by 957 yuan(1 968 yuan vs. 1 011 yuan，P<0.01) in the experimental group.The direct medical cost and indirect cost were all higher in the experimental group compared with the control group(P<0.05).Cost-effectiveness analysis indicated that the experimental group involved the additional cost of 182 yuan in case of reducing 1-day OA-induced pain,and 1 131 yuan in case of a reduction in VAS by 1 point；cost-utility analysis demonstrated that,the experimental group involved the additional cost of 86 400 yuan in case of gaining 1 quality-adjusted life year.ConclusionBased on the cost-effectiveness threshold in the field of health set by WHO(3 times of GDP per capita),Qizhengxiaotong Plaster is considered to be a cost-effective therapy in the treatment of OA-induced pain instead of Yunnanbaiyao Plaster.

Osteoarthritis;Pain;Economics,pharmaceutical

1.200032上海市，复旦大学公共卫生学院

2.100102北京市，中国中医科学院望京医院

3.100871北京市，北京大学国家发展研究院

*通信作者：刘国恩，教授，博士生导师；E-mail：gordonliu@nsd.pku.edu.cn

R 684.3

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.00.190

徐菲，杨克新，刘国恩，等.奇正消痛贴膏治疗骨性关节炎疼痛的药物经济学评价[J].中国全科医学，2017，20(36)：4529-4533.[www.chinagp.net]

XU F,YANG K X,LIU G E,et al.Pharmacoeconomic evaluation of Qizhengxiaotong Plaster for the management of osteoarthritis-induced pain[J].Chinese General Practice，2017，20(36)：4529-4533.

2017-06-19；

2017-11-09)

崔莎)