酒精使用障碍的药物治疗

2018-01-09李静郭万军王传升郝伟

中国药物滥用防治杂志 2017年6期

关键词：苯二氮戒酒拉西

李静，郭万军，王传升，郝伟

（1.四川大学华西医院心理卫生中心，成都市61004 1；2.新乡医学院第二附属医院，河南省新乡市453003；3.中南大学湘雅二医院精神卫生研究所，长沙市410011）

酒精使用障碍的药物治疗

李静1，郭万军1，王传升2，郝伟3★

酒精相关障碍的治疗手段包括药物治疗和非药物治疗。此文系统阐述酒精相关障碍的药物治疗，包括药物治疗的注意事项，急性酒精中毒、酒精戒断综合征、震颤谵妄、酒精戒断性癫痫发作、威尼克脑病的治疗，以及预防复发的药物治疗和酒精依赖共患病的治疗等。

急性酒精中毒；酒精戒断综合征；震颤谵妄；威尼克脑病；药物治疗

中毒、急性戒断（包括震颤谵妄及酒精戒断性癫痫样抽搐）、精神科与内科共病。治疗中后期康复治疗阶段主要是以防复饮为主。

1 急性酒精中毒

治疗原则为：促进体内酒精含量下降，即促进酒精代谢和排出体外；对症解毒治疗；预防并发症。

1.1 促进排除体内酒精，包括清除毒物及促进酒精代谢与排泄

（1）清除毒物：如大量饮酒发生在2小时之内，可考虑洗胃。使用1%碳酸氢钠，或0.5%活性炭混悬液洗胃。注意控制洗胃的风险。禁用阿扑吗啡加重酒精的抑制作用。对于昏迷时间长、呼吸抑制或休克患者，可考虑进行透析治疗。

（2）促进酒精代谢与排泄：可用50%葡萄糖100ml 静脉推注，同时维生素B6 100mg，维生素B12 0.5mg或1mg，烟酸 100mg等肌注。

1.2 对症解毒，治疗及预防并发症

（1）纳洛酮：对重症酒精中毒昏迷、呼吸抑制、低血压休克可使用纳洛酮0.4-0.8mg静脉推注，必要时可20分钟重复一次。也可用纳洛酮1.2-2.0mg加入液体中持续静滴，可重复使用，直至患者清醒。

（2）对症支持治疗：包括维持呼吸功能、纠正水电解质和酸碱平衡紊乱、防治脑水肿、迅速纠正低血糖、预防感染等。

2 酒精戒断综合征（Alcohol withdrawal syndrome，AWS）

2.1 AWS的一般处理原则应当按照急重症治疗原则

首先补充液体、纠正营养及电解质的失衡。必要时持续氧气吸入。应常规使用多种维生素，维生素B1补充应该在静脉给予葡萄糖之前（防止因快速给予葡萄糖而诱发威尼克脑病），躯体情况基本健康的患者可口服维生素B1每天300mg，中重度戒断症状的患者治疗初期应该肌肉或者静脉注射维生素B1每天300mg，3-5天后改为口服每天300mg。

2.2 AWS的药物治疗

（1）苯二氮䓬类药物（benzodiazepine，BZD）治疗：要综合考虑药物的药代动力学参数、起效时间、成瘾潜力，以及患者的躯体健康和耐受情况等具体选择使用哪一种BZD。各种BZD之间具有交叉耐受性，一般情况下换算剂量如下：地西泮5mg作用等同于劳拉西泮1mg或奥沙西泮15mg。各BZD的药代动力学参数详见表2。

固定给药方案：指根据患者的病史及体检情况，估算出患者需要BZD的初始剂量，并逐步递减，在3-4天内递减结束。临床相对常用的方案见表3，但应根据患者的具体情况作出相应的调整。

注：对症状较轻患者，一般可在3-4天内完成治疗。如患者有肝功能损害，则建议使用劳拉西泮或奥沙西泮。

对症给药方案：根据病史、体格检查及实验室检查结果、戒断症状的严重程度对症用药，一般使用CIWA进行戒断症状评估，一旦CIWA总分大于8，或收缩压＞160mmHg，舒张压＞100mmHg，或HR＞每分钟100次，则可使用地西泮10-20mg或劳拉西泮2-4mg口服。4小时后再次评估，并根据症状决定是否给药，之后每4-8小时一次，并根据症状临时给药，直至患者的CIWA评分低于8-10分。BZD的使用应根据患者对戒断症状的耐受程度以及躯体状况进行剂量增减。

表2 常见苯二氮䓬类药物的特点药物

表3 中度到重度酒精戒断综合征的固定给药方案

总的说来，两种给药方案各有千秋，应根据医疗条件、患者病情选用。

若患者无法耐受口服，则可静脉给予BZD，缓慢推注或者滴注，期间需注意观察患者意识、呼吸等生命体征变化，预防过度镇静、呼吸抑制等不良反应。

（2）其他药物治疗：除BZD外，其他药物包括抗惊厥药、抗精神病药、巴氯芬及β受体阻滞剂以及部分抗高血压药等也可用于控制戒断症状。这些均属于二线药物，可与BZD联合使用，或者当患者因某种原因不能使用BZD时使用。

3 震颤谵妄

震颤谵妄（DT）属于临床急重症，需密切监测，如条件许可，应在重症监护病房治疗。

3.1 共患疾病的诊断与治疗

多种原因可以导致DT，尤其是在老年人群，治疗时有必要进行系统的体格检查和实验室检查，包括头颅CT以及必要时腰穿以排除其他疾病。如感染（如肺炎）、外伤（如颅内出血）、代谢紊乱、肝功能衰竭、药物过量、胃肠道出血等。因此往往需要更积极的处理。

3.2 支持性治疗

3.2.1 一般护理措施

病房应安静、设置良好光照和环境标示。要严格动态监控生命体征变化并及时处理。必要时可采用保护性约束措施，一旦药物镇静作用起效，即应立即解除约束。

3.2.2 静脉补液和营养支持治疗

应该及时纠正脱水、电解质紊乱等症状，特别是对低血钾症、低血镁症的纠正。静脉补充葡萄糖前必须给予维生素B1（至少每日300mg，肌肉补充）。若患者能进食，叶酸、维生素B12、复合维生素B，维生素C等均应该继续口服补充。

3.3 苯二氮䓬类药物治疗

最常使用的是地西泮、劳拉西泮和奥沙西泮，一般采用缓慢静脉给药，这样才能保证药物吸收和快速起效。由于药物吸收的不稳定性，应当避免采用肌肉注射的方式。BZD使用剂量常常较大，同时应考虑患者耐受性的变化，对症选择。

以地西泮为例。方案1：根据需要，地西泮剂量为每1-4小时静脉注射或者口服10-20mg；方案2：初始剂量5mg，静脉缓推（需2-4分钟），根据需要每10分钟可重复一次，剂量5-10mg；40分钟后可延长给药间隔，剂量为5-20mg/小时，直到患者处于轻度睡眠但可唤醒的状态。

以劳拉西泮为例。每15到20分钟给予8mg 静脉注射、肌肉注射或者口服，之后可以每小时给药一次，直到戒断症状控制平稳后可每4-6小时给药一次。

3.4 抗精神病药物治疗

主要用于控制精神症状，可选用氟哌啶醇，5mg/次，1～3次/日，肌肉注射，根据病人的反应增减剂量。不要使用能降低癫痫阈值的药物，如氯丙嗪、氯氮平等。

3.5 难治性震颤谵妄的治疗

难治性震颤谵妄一般指需要大剂量BZD仍然难以控制的DT。可以使用苯巴比妥或丙泊酚治疗，最好进行气管插管和机械通气治疗。苯巴比妥的用量一般为130mg至260mg，每15至20分钟重复，直到症状得到控制。

3.6 预防

若住院患者有癫痫病史、震颤谵妄病史、或有长时间重度饮酒历史，即使没有症状或症状轻微，也可考虑预防性给予地西泮或劳拉西泮等药口服。如果出现进一步的严重症状，则应当按照DT进行标准治疗。

4 酒精戒断性癫痫发作

4.1 一般治疗原则

凡是首次发生的戒酒性癫痫患者，均应进行详细、全面的检查。任何曾经有过戒酒性癫痫发作的患者均应视为癫痫发作的高危个体，其再次发生戒酒性癫痫的风险增加10倍以上。

4.2 药物治疗

首选苯二氮䓬类药物治疗，对于可能发生戒酒性惊厥者，应尽早给予苯二氮䓬类药物治疗。可首次给予劳拉西泮2mg或地西泮10mg口服。抗惊厥药物丙戊酸盐和卡马西平可用于预防惊厥发作，特别是既往酒精戒断中出现过惊厥发作的，可早期使用。苯妥英应该慎用。

4.3 其他对症支持治疗

包括积极控制惊厥发作、一般保护性措施以防止意外损伤、保持呼吸道通畅防止窒息及吸入性肺炎等。除了积极给予苯二氮䓬类药物（如劳拉西泮或地西泮），还要积极给予维生素B1，补充镁以及其他多种维生素。

4.4 癫痫持续状态的治疗

大约1/10的酒精相关性惊厥发作患者会出现癫痫持续状态。首选药物为苯二氮䓬类药物治疗，常用的包括劳拉西泮与地西泮。

劳拉西泮首次剂量按每公斤体重0.02～0.03 mg静脉推注，并立即评估疗效。如果惊厥没有停止，则继续给药，累计最高剂量可达每公斤体重0.1mg。地西泮按每公斤体重 0.2～0.4mg直接静脉注射，速度不超过每分钟2mg，如10分钟内发作不止，可再用每公斤体重0.2mg静脉推注，用药后1～2小时又发作时，可再给安定每公斤体重0.2mg，如未控制发作，则必需考虑给予苯巴比妥治疗。

癫痫持续状态的护理原则与单次惊厥发作相似，强调一般性防护、气道的管理等。癫痫持续状态的患者往往需要给予鼻导管吸氧，紫绀明显者可选用有机玻璃头罩吸氧，有条件者可做血气分析，根据PaO2的结果，调节吸入氧气的浓度。

5 韦尼克脑病（Wernicke encephalopathy, WE）的治疗

5.1 治疗原则

疑似韦尼克脑病应立即救治；经胃肠道外途径快速大量补充维生素B1；妥善处理精神症状；积极进行躯体支持治疗；停止饮酒并妥善处理戒断综合征，保持戒酒状态；缓解后及时进行神经认知功能评估，以便及早发现可能存在的神经认知障碍并实施干预；恢复社会功能。

5.2 快速大量补充维生素B1

维生素B1 200mg～500mg肌注，可分次给药，后期改为口服。应用时需注意由于葡萄糖注射液能促发或加重韦尼克脑病，因此在进行葡萄糖输液治疗前，务必首先给予维生素B1治疗；在补充维生素B1前禁用激素，激素可阻止丙酮酸氧化，使意识障碍加深；同时应注意镁及其他维生素的补充。

5.3 积极进行躯体支持治疗

应在其他相关科室联络-会诊下积极进行躯体支持治疗。

5.4 韦尼克脑病的进一步治疗

需要均衡膳食和摄入所有的B族维生素。同时酒精使用障碍所致的WE患者可伴镁缺乏。故在治疗过程中应注意监测血镁，如发现低镁血症应及时给予补充。

6 预防复发（复饮）

预防复发是酒精依赖治疗的重点和难点。治疗措施包括心理社会干预和药物治疗。此处主要介绍药物治疗。预防复发的治疗目标可视为阶段性的，早期，减少重度饮酒的频率也是治疗目标之一。

6.1 戒酒硫

为酒精增敏药物。起始剂量为每日500mg，持续使用1-2周后，维持平均每日250mg的剂量（根据副作用调整用量范围125mg－500mg）。

戒酒硫的不良反应通常较为轻微，包括疲乏、轻度的眩晕、头痛及皮炎。严重的副反应极为罕见，包括精神异常以及肝炎。患者服用戒酒硫期间需密切监测其肝脏毒性。近年一些研究提示体内乙醛堆积具有明显致癌作用，故应注意服用戒酒硫等酒精增敏药物的患者如仍在继续饮酒，则可能增加发生恶性肿瘤的风险。

注意事项：（1）与酒精同期摄入会导致严重的副反应，只能被用于已戒酒的患者起到保持戒酒的作用；（2）同时也不能使用含有酒精的调味品、化妆品以及洗漱用品等；（3）用药期间对患者进行教育以及督促患者家属对患者的饮酒行为进行监督是非常有必要的；（4）禁用于严重心肌及冠脉疾病，精神障碍以及对其它秋兰姆衍生物具有高敏感性的患者。

6.2 纳曲酮

为阿片受体拮抗剂，能阻断脑内μ阿片受体，并通过调节下丘脑－垂体－肾上腺素轴的功能抑制酒精的摄取。临床上可用于仍在饮酒的患者，但不能被用于正在使用阿片类物质的患者。

起始剂量每日25mg，单次口服给药，常用剂量每日50mg。长效注射剂：每四周使用一次，剂量380mg，可用于依从性不佳的患者。

口服片常见的不良反应包括初期恶心、头痛及眩晕，常常会在继续使用后逐渐减轻。少数患者转氨酶升高。长效注射剂常见不良反应为包括恶心、乏力及食欲降低，严重的不良反应包括间质性肺炎以及过敏性嗜酸性粒细胞增多性肺炎，局部注射反应，包括结节，蜂窝组织炎，血肿，脓肿以及坏死。

6.3 纳美芬

纳美芬是一种新型的阿片受体拮抗剂，没有剂量依赖性的肝毒性，更为长效，更高的与中枢阿片受体的结合率。

国外生产的Selincro每片含纳美芬18mg，每日推荐剂量为18mg，要求整片吞服，不可嚼碎。一般对与进食的关系无特殊要求，可单服，亦可与其它药物同服。建议服用时间为日常开始饮酒前1-2小时内、或在出现饮酒渴求前。

常见不良反应包括恶心、失眠、疲乏、眩晕以及心神不宁。

6.4 阿坎酸

阿坎酸为GABA受体激动剂。常规剂量为每日三次，每次666mg。阿坎酸主要以原型从肾脏排泄，并不通过肝脏代谢。阿坎酸用于急性戒断后的防复发治疗。

不良反应为使用初期出现腹泻、紧张、疲乏无力，通常继续服用阿坎酸后能逐渐消失。因阿坎酸主要以原型从肾脏排泄而不经过肝脏代谢，因此肾功能不全患者使用阿坎酸时需调整剂量，肾功衰的患者禁用。

6.5 托吡酯

托吡酯是一种抗惊厥药物，可降低饮酒渴求、缓解焦虑及其他戒断症状。

起始剂量为每日50mg，在几周内缓慢加量到每日300mg，分两次口服。不能骤停，需在两周内逐渐降低药物剂量至停用。

常见的不良作用包括认知损害（如命名困难）、感觉异常、体重减轻、头痛、疲乏、眩晕以及情绪低落。

6.6 其他药物

加巴喷丁：有小样本的研究发现加巴喷丁治疗酒精依赖的患者是有效的。

巴氯芬：有研究发现巴氯芬能有效增加患者累计操守的时间。现有研究均显示巴氯芬的良好耐受性，也没有被滥用的倾向。常见的副作用包括恶心，眩晕，短暂性的嗜睡以及腹痛。

其他如5羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、抗精神病药、其它抗癫痫药等也有应用报道。但在无相应精神障碍共病的情况下使用这些药物，尚未有足够循证医学证据表明对预防酒精依赖复发有效。

6.7 注意事项

（1）药物治疗的期限目前尚无定论。酒精依赖复发的风险在治疗后6-12个月内最高，临床推荐至少对患者使用6个月的药物治疗并再进行6个月的随访。药物治疗的效果会随着药物的停用而降低。

（2）对某一药物疗效不佳或无法耐受，可考虑换用另外一种药物。但关于换药后的疗效以及换药的次序，目前尚缺乏可循证的证据。

（3）需定期随访并给予患者鼓励和支持，取得患者家属的帮助，监测患者的药物治疗的效果，副反应，依从性，识别复发的早期可疑症状非常重要。

（4）截止本指导原则定稿期（2016年4月底），上述所有药物尚未获得我国食品药品监督管理部门用于预防酒精依赖复发治疗方面的适应症批准，尽管其中部分药物已经获得了的国外官方机构的相应适应症批准。

7 共患精神障碍的治疗

在治疗酒精依赖共患精神障碍时，应强调一体化治疗，即在临床中将治疗酒精依赖和治疗精神障碍相结合，节约医疗成本、提高患者的治疗依从性，从而达到更好的疗效。

7.1 共患焦虑谱系障碍的治疗

应针对焦虑障碍的不同类型和症状特点可有不同的用药选择。

（1）新一代抗抑郁药物包括5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs，包括氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰及艾司西酞普兰等）、5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs，包括度洛西汀、文拉法辛）及NE及特异性5-HT能抗抑郁药（NaSSA，米氮平等）。此类药物不良反应较少，疗效较好，能够减轻患者共患的焦虑症状，可能普遍适用于各类焦虑障碍的共病患者，很少滥用风险，而且与酒精合用不增加呼吸抑制的风险，通常作为共病焦虑障碍的一线治疗药物。

（3）单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）和三环类抗抑郁药物（TCAs）在应用于焦虑共病患者时应谨慎。服用MAOIs同时喝啤酒、红酒可能会突发高血压危象，TCAs和酒精相互作用可能导致呼吸衰竭。因此，只有在其他药物无效时才可考虑这两类药物的应用。

（4）5-HT1A受体部分激动剂丁螺环酮无成瘾性，但其起效时间常需2-4周，可能会影响患者的治疗依从性，较为可取的方法是在应用的早期联合苯二氮类药物，然后待其起效后逐渐停用苯二氮类药物。

7.2 共患抑郁障碍的治疗

5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）具有良好的耐受性，不良反应小，推荐作为一线治疗药物，如果SSRIs类治疗失败，可以考虑文拉法辛、度洛西汀或米氮平等。三环类抗抑郁药由于其过度镇静、过量中毒及癫痫发作的风险，建议作为二线或三线药物使用。

7.3 共患双相障碍治疗

锂盐对酒精依赖和双相情感障碍的共病有效，可减少患者酒精使用并改善社会功能状态。

丙戊酸盐用于治疗情感障碍共病时治疗依从性好于锂盐、抗精神病药物、苯二氮类和三环类抗抑郁药，并能显著改善患者的情绪状态、减轻心理渴求、延长戒断时间，同时具有较高的安全性。

托吡酯能够有效改善共患躁狂症状，并能减少每日饮酒量，延长操守时间，研究显示，托吡酯可减少患者强迫性饮酒的念头，降低无法自控的自发性饮酒。

新一代的抗精神病药物，如喹硫平、奥氮平、利培酮也有较好的抗躁狂作用，可以考虑使用。

7.4 共患精神病性障碍的治疗

非典型抗精神病药物，如奥氮平、喹硫平、利培酮等对共患精神病性障碍的患者有较好疗效。

经典的抗精神病药物锥体外系反应如帕金森综合征、静坐不能等会加重患者的戒断，从而导致治疗失败。

氯氮平由于其过度镇静、粒细胞减少和心脏传导方面的不良反应，应当尽量避免在酒精依赖患者中尤其是合并苯二氮类药物使用。

氟哌啶醇和齐拉西酮有注射剂型，对于存在突出行为紊乱和拒绝服药的患者可能是较好的选择。

7.5 共患人格障碍的治疗

目前对于人格障碍没有明确有效的药物。有报道使用抗抑郁药、抗惊厥药物和抗精神病药物常用于人格障碍的治疗，有一定疗效并可能有助于治疗酒精依赖。

7.6 共患创伤后应激障碍的治疗

一般推荐抗抑郁药作为PTSD的一线用药，包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂( SSRIs)、选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂( SNRIs)、去甲肾上腺素能与特异性5-羟色胺能抗抑郁药（NaSSA）以及三环类抗抑郁药（备选）。

建议初始治疗选用哌唑嗪和曲唑酮来治疗PTSD的睡眠障碍，再用抗抑郁药治疗PTSD的核心症状，也可加用抗精神病药治疗伴随的精神病症状

7.7 共患睡眠障碍的治疗

对于睡眠障碍的共病患者，治疗时应该谨慎地选择药物。常规的镇静催眠药，如苯二氮䓬类多具有潜在的成瘾风险，因此应该尽量在短期内应用。如果患者的睡眠障碍持续存在，应该考虑具有镇静作用的抗抑郁药如米氮平、曲唑酮等。

8 酒精依赖共患躯体疾病治疗原则

酒精依赖患者由于长期大量地酒精摄入，会影响身体各个系统导致多种内科疾病的发生。酒精依赖共患躯体疾病的治疗原则包括如下。

8.1 戒酒

戒酒是共患躯体疾病治疗的关键，因为酒精依赖不仅带来躯体各个系统的持续损害，而且由于其与多种药物之间的相互关系，使得治疗更为复杂。

8.2 急性戒断反应的处理

由于酒精依赖患者可能以各种躯体问题为主诉寻求医疗帮助，在处理躯体疾病的同时可能会忽视酒精戒断症状，从而导致戒断性癫痫、震颤谵妄及威尼克脑病的发生。如无禁忌症，苯二氮䓬类药物应及时应用，同时一定补充B族维生素尤其是维生素B1。必要时采用多学科合作，联络会诊治疗，防治震颤谵妄、酒精戒断性惊厥、韦尼克脑病等严重并发疾病。