CYP2C19中代谢型急性冠脉综合征患者PCI术后支架内再狭窄的影响因素分析

吴天源 李韶南 罗义 吕磊 孙少喜

临床研究

CYP2C19中代谢型急性冠脉综合征患者PCI术后支架内再狭窄的影响因素分析

吴天源 李韶南 罗义 吕磊 孙少喜

目的 探讨CYP2C19中代谢型急性冠脉综合征（ACS）患者经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后发生支架内再狭窄（ISR）的临床影响因素。方法 选取2014年1月到2016年4月入住心内科的ACS患者308例进行CYP2C19基因多态性检测，其中入选120例CYP2C19中代谢型患者，术后随访12个月并返院复查冠脉造影。ISR判断标准为原病变冠脉直径狭窄程度≥50%，按有无再狭窄分为ISR组38例和无再狭窄组82例，应用多因素Logistic回归模型对20个临床资料、血清学指标、造影结果和支架使用等因素进行回顾性分析。结果 Logistic多因素回归分析显示，影响CYP2C19中代谢型ACS患者PCI术后发生ISR的危险因素中，糖尿病、高尿酸、长病变、钙化病变、支架长度较长（＞20 mm）、支架植入数多是ISR发生的独立危险因子（OR=1.338、2.468、3.788、11.386、4.182、2.916，P＜0.05），高 hs-CRP 也是危险因子（OR=4.183，P=0.068）；而较高总胆红素水平、支架直径较大（＞3 mm）是ISR的独立保护因子（OR=0.428、0.486，P＜0.05）。结论 糖尿病、高尿酸、复杂病变、支架长度较长（＞20 mm）、支架植入数多等可增加ISR发生的危险性，而较高总胆红素水平、支架直径较大（＞3 mm）则减少ISR的发生。

急性冠脉综合征； 基因多态性； CYP2C19； 支架内再狭窄； 危险因素

经皮冠状动脉介入术（PCI）自从问世后就被广泛应用于临床，它是一种治疗冠状动脉狭窄病变的有效手段。但随着支架术病例的不断增加和时间的推移，其远期不良结果如支架内再狭窄（ISR）也日益增多[1]。ISR一直是冠心病PCI治疗的难题及研究热点之一。诸多基础和临床研究表明[2]，多种因素参与了ISR的形成，但遗传因素与ISR的关系鲜有报道。本研究通过选择120例CYP2C19中代谢型急性冠脉综合征（ACS)）患者，探讨各种临床影响因素与PCI术后发生ISR的相关性，为预防ISR提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年1月到2016年4月入住我院心内科并成功实行PCI术的ACS患者进行CYP2C19基因多态性检测。所有研究对象均为无血缘关系的中国汉族自然人群。根据基因型检测结果，分为快代谢型CYP2C19*1/*1，中代谢型CYP2C19*1/*2或CYP2C19*1/*3，慢代谢型CYP2C19*2/*2、CYP2C19*2/*3 或 CYP2C19*3/*3。其中入选120例CYP2C19中代谢型患者作为本研究对象，回顾性分析患者的临床、血清血指标、冠状动脉造影资料和支架使用情况。ACS诊断标准均按照国际心脏病学会和WHO的命名和诊断标准，根据胸痛症状、心电图改变和血液心肌损伤标志物确诊。排除标准：主动脉夹层、肺动脉栓塞等所致的胸痛患者，已过心肌梗死急性期，合并其他严重脏器功能不全的患者。冠状动脉造影影像资料的分析由2位有经验的专业医师独立进行。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 病史、体征、化验检查、心电图、基本药物使用等。

1.2.2 CYP2C19基因型检测 用EDTA（乙二胺四乙酸）抗凝管采外周静脉血2～3 ml，采用基因芯片杂交技术法检测。取200μl血，用DNA纯化试剂盒（上海百傲科技股份有限公司）提取全基因组DNA，测定DNA浓度并作为PCR（聚合酶链式反应）模板，按照CYP2C19基因检测试剂盒使用说明书加样后，在Bioer TC-96/G/H（b）PCR仪进行扩增，扩增产物使用全自动杂交仪（上海百傲科技股份有限公司）和生物芯片识读仪（上海百傲科技股份有限公司）进行杂交显色及结果分析。

1.2.3 围手术期用药和PCI操作方法 所有患者术前常规给予阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg口服；长期口服阿司匹林100 mg，1次/d，氯比格雷75 mg，1次/d，用药时间至少1年。无禁忌证者常规口服β受体阻滞剂、他汀类调脂药和血管紧张素转换酶抑制剂，根据临床情况应用升压药、降压药、硝酸酯类药、洋地黄制剂和利尿剂等。应用SIEMENS ANGIOSTAR数字减影血管造影系统（德国），冠状动脉造影常规从桡动脉或股动脉套鞘侧壁注入肝素3000 IU，介入治疗前追加肝素2000～5000 IU。PCI过程按照标准PCI方法进行。

1.2.4 随访方法 术后对所有患者规律随访12个月，并嘱患者PCI术后1年返本院经股动脉或桡动脉路径复查冠状动脉造影。

1.2.5 支架内再狭窄的影像学判断标准 原病变植入支架内腔直径狭窄程度≥50%标记为支架内再狭窄，无或＜50%狭窄标志为无再狭窄。

1.3 统计学方法 采用SPSS 17.0版统计软件进行数据统计分析。采用多因素Logistic回归模型分析7个临床因素（性别、年龄、年龄≥65岁、吸烟、高血压、高脂血症、糖尿病）、2个冠状动脉造影因素（长病变、钙化病变）、3个支架使用情况（支架直径、植入支架数、支架长度）和8个血液学指标（TBIL、TG、TC、WBC、血肌酐、D 二聚体、血尿酸、hs-CRP）对CYP2C19中代谢型ACS患者PCI术后发生ISR的影响。P＜0.05为差异有统计学意义，需要时以95%可信区间表示。

2 结果

2.1 一般结果 符合入选标准的患者共120例，ISR组和无ISR组在年龄、性别、住院天数、主要伴随疾病等方面差异均无统计学意义。38例发生ISR，ISR总发生率为31.6%，其中男性29例、女性9 例，年龄 32～86（62.7±10.8）岁。

2.2 基因型构成 根据基因型构成，患者分为快代谢型149例（48.4%）、中代谢型120例（39.0%）和慢代谢型39例（12.6%）。

2.3 支架内再狭窄发生的影响因素 将年龄、性别、高血压、糖尿病、高脂血症、血肌酐、hs-CRP、钙化病变、长病变等20个因素作为自变量，以PCI术后ISR作为因变量，进行多因素Logistic回归分析。结果表明，糖尿病、高尿酸、长病变、钙化病变、支架长度较长（＞20 mm）、支架植入数多是ISR发生的独立危险因子 （OR=1.338、2.468、3.788、11.386、4.182、2.916，P＜0.05），高 hs-CRP 也是危险因子（OR=4.183，P=0.068）；而较高总胆红素水平、支架直径较大（＞3 mm）是ISR的独立保护因子（OR=0.428、0.486，P＜0.05）。见表1。

表1 PCI术后发生支架内再狭窄的影响因素

3 讨论

PCI术后由于患者本身存在的危险因素、血管病变及手术等相关原因，促进了平滑肌细胞和内皮细胞过度增值、血管内炎症反应、血管内膜增生、血管壁重塑及血管弹性回缩，导致ISR的发生[2]。本研究通过对急性冠脉综合征PCI术后患者进行基因多态性检测，探讨CYP2C19中代谢型患者PCI术后发生ISR的临床影响因素，以下对引起ISR的危险因素进行具体分析。

本组资料显示，糖尿病可显著增加ACS患者PCI术后ISR的发生率，与文献报道一致[3,4]。患者血糖升高、血液黏滞、胰岛素功能障碍、糖基化终末产物的产生均会引起患者血管大量粥样斑块形成，通过特异性抗原分子及血管内皮生长因子导致不同程度内皮功能障碍或损伤，且加速血小板聚集和管壁内膜增生，从而导致ISR的发生[4]。糖尿病是ISR的独立危险因子，这一结果应引起临床重视。

本研究证实，高尿酸是ISR的独立危险因子。这可能是尿酸在血液中的物理溶解度降低，高尿酸血症时尿酸微结晶容易析出，沉积于血管内膜，直接损伤血管内膜，对支架内血管的修复造成严重影响，再次加剧血小板聚集导致支架内再狭窄[5,6]。此外，高尿酸血症也是胰岛素抵抗的一个标志，患者常合并高脂血症、高血压、糖尿病等，高尿酸可能通过这些综合因素作用加剧血管内皮损伤，促进ISR的发生[2]。

本研究分析结果显示，长病变、钙化病变、支架长度较长（＞20 mm）、支架植入数多是PCI术后ISR的独立危险因素，与报道结果一致[7,8]。有研究[8]表明，长病变易形成僵硬、严重钙化斑块，导致病变部位的血管扭曲变形，血管顺应性降低，术后血管的修复功能受到了严重的影响，而且长病变需要放置多个支架和支架重叠也使其ISR的危险增加。钙化斑块妨碍支架完全膨胀，支架贴壁不良和膨胀不全增加了支架内血栓和ISR的可能[9]。支架长度较长和植入数量多与ISR有显著关系，这可能与支架长度和数量的增加易出现支架贴壁不良、损伤血管内皮从而增加血栓形成的风险有关[8]。总之，冠脉病变复杂程度和PCI手术等相关因素，促进平滑肌细胞增值、血管内炎症反应、血管内膜增生、血管壁重构及血管弹性回缩等，致使ISR的发生，这与本研究的结果类似。

本组资料显示，hs-CRP也是ISR发生的危险因子。PCI术后会发生炎症反应，炎症指标如CRP、hs-CRP持续升高会增加支架内再狭窄的发生概率，长期慢性高炎症反应必然会使ISR风险进一步升高[10,11]。本组病例研究显示，吸烟、高脂血症、高血压对ISR无明显影响，可能是ACS患者PCI术后绝对戒烟，严格降脂、降压治疗或控制饮食，同时亦间接反映ISR的发生与动脉粥样硬化斑块形成的机制不同。

此外，本研究还显示总胆红素水平是ISR的独立保护因子，这与国内外报道的结果相一致[12,13]。研究[12]显示，胆红素可抑制平滑肌细胞的增值迁移，具有抗炎作用，抑制交感神经过度兴奋，从而降低ISR的发生。有学者认为，大血管再狭窄率明显低于小血管[14]。本研究虽未对支架植入血管直径进行分析，但本研究结果显示支架直径较大（＞3 mm）是ISR的保护因子，这也从另一侧面印证了靶血管直径与ISR的负相关性。

总之，本研究结果表明，糖尿病、高尿酸、复杂病变、支架长度较长（＞20 mm）、支架植入数多是ISR发生的独立危险因子，hs-CRP也是危险因子；而较高的总胆红素水平、支架直径较大（＞3 mm）是ISR的独立保护因子。此外，对于有经济条件的ACS患者进行基因多态性检测明确有无氯比格雷抵抗，携带CYP2C19*2/*2、*2/*3或*3/*3缺失基因的ACS患者可使用新型抗血小板药物替格瑞洛，这对降低ISR的发生同样具有重要意义[15]。

本研究存在一定的局限性：①ISR的判定可能存在一定错误。ISR的判定需除外因斑块突入管腔、支架未充分膨胀等导致管腔缩小，这被称为“假性再狭窄”，而不是由血管内膜增生所致，更精确的手段比如血管内超声（IVUS）、光学相干断层扫描（OCT）能更为准确地评估血管支架内情况。②对于危险因素的选择我们只是进行了人为的界定，因而得出的结论并不全面，可能还有多种因素没有纳入。

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Clinical influencing factors of in-stent restenosis in acute coronary syndrome patients with CYP2C19 intermediate metabolize

WU Tian-yuan，LI Shao-nan，LUO Yi，et al.Department of Cardiology，Guangzhou First People′s Hospital，Guangzhou 510180，China

WU Tian-yuan，E-mail：magetion@126.com

ObjectiveTo explore the clinical influencing factors of in-stent in acute coronary syndrome patients with CYP2C19 Intermediate Metabolize.MethodsThe CYP2C19 gene polymorphism was detected in 308 patients with ACS who were admitted to Department of cardiology from January 2014 to April 2016，among them，120 patients with CYP2C19 Intermediate metabolize were enrolled.The PCI patients were followed up for 12 months and the coronary angiography was performed at our hospital.ISR standard was more than 50%of coronary artery lesion compared with the original diameter.The patients were divided into ISR group（n=38）and no restenosis group（n=82）according to absence or presence of in-stent restenosis.Multivariate Logistic regression was used to identify independent relative factors among 20 clinical data，serological indexes，angiographic findings and stent use for INR were analyzed retrospectively.ResultsMultivariate Logistic regression analysis showed that independent risk factors for occurrence of ISR were Diabetes mellitus，hyperuricemia，long lesion，calcification lesion，long stent length（＞20 mm）and more stent implantation（OR=1.338、2.468、3.788、11.386、4.182、2.916，P＜0.05）.High hs-CRP also is a risk factor（OR=4.183，P=0.068）.The higher total bilirubin level and larger stent diameter（＞3 mm）were found to be an independent protective factors of ISR （OR=0.428、0.486，P＜0.05）.ConclusionDiabetes mellitus，hyperuricemia，complicated lesions，longer stent length（＞20 mm），and more stent implantation may promote the occurrence of ISR，whereas higher total bilirubin levels and larger stent diameter（＞3 mm）may reduce the occurrence of ISR.

Acute coronary syndrome； Gene polymorphism； CYP2C19； In-stent restenosis； Risk factor

广东省医学科学技术研究基金项目（项目编号：201611119319867）

510180 广东省广州市，广州市第一人民医院心血管内科

吴天源，E-mail：magetion@126.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2017.12.012

R543.3

A

1672-5301（2017）12-1098-04

2017-08-06）