肾病综合症患者使用利尿剂引起肾损害的案例分析

张寒娟 于丽 相湘

摘 要 目的：重视临床利尿剂引发的肾损伤，并为临床合理用药提供参考。方法：通过参与一例肾病综合症患者使用利尿剂引起肾损害的治疗，从利尿剂肾损害易感因素和防治原则进行综合分析，并提出干预措施。结果：病情得到控制，肾功能得到恢复，并提高了患者依从性，加强了医务人员对利尿剂肾损害的认识。结论：临床药师参与肾病综合征的治疗，能有效改善患者预后，保障患者的用药安全。

关键词 肾病综合征 利尿剂 肾损害

中图分类号：R983.1； R692 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2018）23-0114-03

Case analysis of renal injury caused by diuretics in a patient with nephrotic syndrome*

ZHANG Hanjuan**， YU Li， XIANG Xiang

（Department of Pharmacy， the Seventh Peoples Hospital of Zhengzhou， Zhengzhou 450016， China）

ABSTRACT Objective： To pay attention to kidney injury caused by clinical diuretics and provide reference for clinical rational drug use. Methods： The susceptibility factors and the prevention principles of diuretic kidney injury were comprehensively analyzed by clinical pharmacists participating in the treatment of renal injury caused by diuretics in a patient with nephrotic syndrome and meanwhile some intervention measures were proposed. Results： His condition was controlled， renal function was restored and compliance was improved， and on the other hand， medical staffs awareness of diuretic renal injury was enhanced. Conclusion： The prognosis of patients can be effectively improved and the medication safety of patients can be ensured by a mode for clinical pharmacists to participate in the treatment of nephrotic syndrome.

KEY WORDS nephrotic syndrome； diuretic； renal injury； clinical pharmacists

利尿剂通过不同的机制使水、钠通过肾脏途径排出体外而起到利尿、调节水电解质平衡的作用，应用于临床上各种原因引起的水钠潴留（如肾病综合征、充血性心力衰竭、急性肺水肿、肝硬化等）、高血压和慢性肾脏病（CKD）等。尤其是具有强大利尿作用的襻利尿剂和噻嗪类药物被广泛地应用于临床，然而他们引发的肾损伤作用往往被不少医师忽略。笔者在临床药学实践中发现一例肾病综合征伴冠心病支架术后患者使用利尿剂后出现肾功能不全的病例，临床药师及时干预，使肾功能恢复正常。本文通过对该案例的分析，以加深临床医师和药师对利尿剂致肾损害的认识。

1 病例资料

1.1 基本信息

患者，男，54岁，因“确诊肾病综合征1.5年、全身水肿15 d”入院。患者1.5年前无明显诱因出现颜面部及四肢水肿，伴尿量减少，诊断为“肾病综合征”，行肾脏穿刺活检报告为微小病变。给予泼尼松片60 mg治疗，完全缓解后泼尼松片逐渐减量，1个月前泼尼松片减至5 mg维持。15 d前无明显诱因再次出现四肢及颜面部水肿，伴腹胀胸闷、尿量减少，无关节疼痛、咳嗽发热等不适。10 d前患者自行每天服用泼尼松片65 mg，水肿无明显减退，遂住院治疗。既往史：高血压病5年，2年前脑梗，1年前心肌梗死，放入3枚支架，规律口服阿司匹林肠溶片（100 mg qd）、硫酸氢氯吡咯雷片（75 mg qd）、盐酸曲美他嗪片（20 mg tid）、盐酸贝那普利片（20 mg qd）等治疗。

入院诊断为“肾病综合征、冠心病PCI术后、高血压病、高脂血症”。

1.2 诊疗经过

入院体检：尿常规：尿潜血2+，尿蛋白3+；24 h尿蛋白定量：10 376 mg；24 h尿量1 100 ml；血生化检测：总蛋白35.8 g/L，白蛋白18.0 g/L，球蛋白17.8 g/L，尿素氮39.37 mmol/L，肌酐161.8 mmol/L，尿酸515.9 mmol/L，總胆固醇11.97 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇3.18 mmol/L，甘油三脂3.18 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇6.07 mmol/L；该患者大量蛋白尿，低蛋白血症，高脂血症，水肿，并且出现肾功能不全，计算肌酐清除率为45.9 ml/min。考虑该患者肾病综合征复发，医嘱给予泼尼松片65 mg qd治疗。分析患者出现肾功能不全的原因，医生认为可能存在一定的急性加重因素。临床药师仔细询问患者病情，患者1月前检查肾功能：肌酐85.6 mmol/L，尿素氮7.86 mmol/L，尿酸289.2 mmol/L，尿蛋白阴性，尿潜血阴性，血脂正常。15 d前开始出现水肿，考虑为肾病综合征复发，10 d前尿量减少，水肿加重，患者自行服用泼尼松片65 mg qd、呋塞米40 mg bid、螺内酯40 mg bid。该患者血浆白蛋白18.0 g/L，合并非甾体抗炎药（NSAIDs）及血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI），是利尿剂肾损伤的高危人群，可能存在利尿剂肾损害可能，药师建议停用利尿剂呋塞米、螺内酯和贝那普利片，给予前列地尔注射液和百令胶囊护肾，医嘱执行。同时心内科会诊建议给予美托洛尔缓释片和阿托伐他汀钙片联合治疗。5 d后，患者四肢及颜面部水肿明显减轻，肾功能逐渐恢复，尿素氮5.53 mmol/L，肌酐90.9 mmol/L，尿酸257.9 mmol/L，小便量为3 000 ml/d，办理出院。

2 讨论与分析

2.1 利尿剂引起的肾脏损害

袢利尿剂主要作用于肾脏髓袢升支粗段的Na+-K+-2Cl-同向转运体，使肾小管对NaCl的重吸收下降20%～30%，从而起到强大的利尿作用。常用的袢利尿剂有呋塞米、布美他尼和托拉塞米。其中呋塞米引起肾损害的文献报道较多，可能与呋塞米主要通过肾脏代谢有关，而托拉塞米和布美他尼临床报道有限[1]。

大量的临床病例报道表明，袢利尿剂对肾脏是有损害的。早在1973年Lyons等[2]已发表了4例慢性肾脏病患者在使用利尿剂后发生急性间质性肾炎（acute interstitial nephritis，AIN）的文献报道，其中包括袢利尿剂呋塞米，临床主要表现为发热、皮疹，病理可见嗜酸性细胞增多及肾小管损伤。Valdespino-Trejo等[3]临床研究发现，慢性心力衰竭失代偿期患者在连续静脉滴注大剂量呋塞米（>80 mg/d）后可造成肾功能损伤。Wu等[4]研究发现在对572例术后急性肾损伤患者应用呋塞米后死亡率增加。Lombardi等[5]对一项心脏搭桥手术的队列研究发现基线肌酐值相同的两组患者，呋塞米用量与术后肾功能损伤呈正相关。

该患者肾病综合征，泼尼松减至每天5 mg维持，1月前检查肾功能正常，10 d前因水肿加重患者自行服用利尿剂呋塞米和螺内酯，并增加泼尼松片剂量，病情无缓解，入院后检查肾功能出现了恶化，该患者肾功能的变化与利尿剂的使用有时间相关性；肾损害是利尿剂已知不良反应；停用利尿剂和ACEI，给予前列地尔注射液和百令胶囊护肾治疗后，肾功能改善。该患者可能出现利尿剂肾损害，使用Naranjo模式评分为6分，该不良反应为很可能，不良反应类型为严重不良反应。

2.2 利尿剂肾损害的危险因素及防治原则

1）利尿剂肾损害的危险因素 Valdespino-Trejo等[3]报道，高龄、生物阻抗指数（bioimpedance index）>0.85、连续使用呋塞米超过80 mg/d、低白蛋白血症是利尿剂相关性肾损害的独立危险因素。Lapi等[6]研究表明，利尿剂、ACEI或ARB、NSAIDs双重治疗组合与急性肾损伤的增加率无关，三重治疗组合可以显著增加急性肾损伤的发生率，并且联合治疗前30 d中发生急性肾损伤的风险最高。总之，利尿剂肾损害的危险因素包括患者自身相关因素与药物相关因素。自身相关因素包括高龄、慢性肾脏病、肾脏本身低灌注状态（如肾动脉狭窄、有效循环血量降低、充血性心力衰竭、肝硬化等）、低蛋白血症等。药物相关因素包括利尿剂的使用剂量、疗程及药物的联合使用（如合并应用NSAIDs、ACEI等）都是利尿剂致肾损害的重要危险因素。该案例中患者具有多项易发生利尿剂相关肾损伤的危险因素：呋塞米80 mg/d；低白蛋白症（白蛋白18.0 g/L）；水肿；有基础肾脏病（肾病综合征）；合并使用NSAIDs（阿司匹林肠溶片）和ACEI（盐酸贝那普利片）等危险因素，是利尿剂肾损伤的高危人群。

2）防治原则 利尿剂肾损害的防治重在“防”，特别是对于存在上述高危因素的人群，应减少利尿剂的使用量和疗程，避免与其他具有肾毒性的药物联合使用。对于肾病综合征患者，大量蛋白尿、低蛋白血症、水肿是其主要症状，有效控制原发病减少蛋白的流失才能有效控制水肿，只有对重度水肿、无法耐受者，才会采用利尿剂单剂使用暂时缓解水肿的措施，不推荐长期使用利尿剂消肿。如果需要使用利尿劑，应注意使用的剂量和时间，密切观察肾功能损害的指标（如血肌酐、尿素氮、胱抑素C、肾小球滤过率）以及尿量等，一旦发现有肾脏损害的表现应立即停药并积极治疗。该患者出现肾功能异常时，临床药师分析可能的原因：①患者合并慢性肾功能不全可能？患者1月前肾功能正常，可以排除慢性肾功能不全可能（肌酐升高>3个月）；②存在某种急性加重因素，如药物性肾损伤。该患者是利尿剂肾损伤的高危人群，考虑利尿剂引起肾损害的可能，建议停用可疑药物利尿剂和合并用药ACEI，给予护肾治疗，因“冠心病支架术后”，需要NSAIDs类药物阿司匹林继续抗血小板治疗，未停用，5 d后肾功能逐渐恢复。

2.3 体会

1）详细询问患者用药史的重要性 全面地掌握患者的用药情况，才能为其制定出合理的给药方案，减少药物的不良反应，充分发挥药物的治疗作用，这对疾病的诊断也有一定的指导意义。该患者肾功能出现恶化，临床药师通过详细询问患者的用药史，帮助临床医生分析可能存在的急性加重因素，及时发现药物不良反应，采用停药并调整其他治疗方案的措施，避免了肾功能的进一步恶化。

2）对患者教育的重要性 肾病综合征病症长且极易复发，需要长期坚持治疗，依从性好是患者预后的关键，作为临床药师应做好患者用药教育有利于疾病的治疗和维持。该患者肾病综合征合并冠心病PCI术后、高脂血症，使用药物较为复杂，有激素、心血管药物、改善肾血流药物等。告知患者药物相互作用较多，且目前处于低蛋白血症特殊机体状态，药物在体内的分布与正常人不同，不得自行调整药物，需严格遵医嘱服药。并让患者理解该疾病的特点，水肿在控制原发病后会随之缓解，利尿剂的使用只是临时对症处理，对疾病的控制不起根本作用，切勿盲目使用。告知患者激素为治疗原发病的主药，应清晨顿服。教育患者出院后在复诊时由医生撤减激素用量，不得自行调整。并在用药期间注意观察体温、尿量、体重及血压变化，定期到医院复查血糖、尿糖及血电解质指标，若出现发热、胃痛、呃逆、骨痛、腰痛、精神症状，血压、血糖明显增高时应及时就医。

3 小结

利尿剂相关性肾损伤位于药物性肾损伤的第二位[7]。临床药师通过参与了1例肾病综合症患者使用利尿剂出现肾损害的案例分析，查阅相关文献，对利尿剂（不包括渗透性利尿剂）相关性肾损伤系统学习总结，包括利尿剂肾损伤的特点、易感因素及防治原则，以此引起临床医生和药师的充分重视。

参考文献

[1] Vazir A， Cowie MR. The use of diuretics in acute heart failure： Evidence based therapy[J]. World J Cardiov Dis， 2013， 3（2）： 25-34.

[2] Lyons H， Pinn VW， Cortell S， et al. Allergic interstitial nephritis causing reversible renal failure in four patients with idiopathic nephrotic syndrome[J]. N Engl J Med， 1973， 288（3）： 124-128.

[3] Valdespino-Trejo A， Orea-Tejeda A， Castillo-Martínez L， et al. Low albumin levels and high impedance ratio as risk factors for worsening kidney function during hospitalization of decompensated heart failure patients[J]. Exp Clin Cardiol， 2013， 18（2）： 113-117.

[4] Wu VC， Lai CF， Shiao CC， et al. Effect of diuretic use on 30 day postdialysis mortality in critically ill patients receiving acute dialysis[J/OL]. PLoS One， 2012， 7（3）： e30836. doi： 10.1371/journal.pone.0030836.

[5] Lombardi R， Ferreiro A， Servetto C. Renal function after cardiac surgery： adverse effect of furosemide[J]. Ren Fail， 2003， 25（5）： 775-786.

[6] Lapi F， Azoulay L， Yin H， et al. Concurrent use of diuretics， angiotensin converting enzyme inhibitors， and angiotensin receptor blockers with non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of acute kidney injury： nested case-control study[J/ OL]. BMJ， 2013， 346： e8525. doi： 10.1136/bmj.e8525.

[7] 王俊鋒. 2007—2014年我国药物性急性肾损伤文献调查与分析[J]. 临床误诊误治， 2014， 27（10）： 54-57.