炎症反应在糖尿病及心血管并发症中的机制研究进展

孙爱丽 丛海涛 陈玲阳

[摘要] 心血管疾病是糖尿病晚期并发症，炎症反应是两种疾病共同病理现象，引起并促进两种疾病的发生、发展。多种信号通路如JNK信号通路、NF-κB信号通路、AMPK信号通路、ERK信号通路等及炎症介质如IL-6、TNF-α、IFN-γ等参与其中。总结、了解并掌握上述三者间的关系，能更全面的了解疾病进展过程，并有利于寻求糖尿病及相应心血管疾病等并发症的潜在治疗靶点。因此，该文从炎症反应、糖尿病和心血管间的关联、参与疾病形成的机制以及相应的治疗靶点等方面做一综述。

[关键词] 炎症反应；糖尿病；心血管疾病；机制

[中图分类号] R587.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2018）28-0159-06

[Abstract] Cardiovascular disease is a late complication of diabetes. The inflammatory reaction is a common pathological phenomenon of the two diseases， causing and promoting the occurrence and development of the two diseases. A variety of signaling pathways such as JNK signaling pathway， NF-κB signaling pathway， AMPK signaling pathway， ERK signaling pathway， and inflammatory mediators such as IL-6， TNF-α， IFN-γ， etc. are involved. Summarizing， understanding， and mastering the relationship among the three mentioned above can provide a more comprehensive understanding of the progression of the disease and facilitate the research for potential therapeutic targets for complications of diabetes and related cardiovascular diseases. Therefore， this article reviews the inflammatory response， the association between diabetes and cardiovascular disease， the mechanisms involved in disease formation， and the corresponding therapeutic targets.

[Key words] Inflammation； Diabetes； Cardiovascular disease； Mechanism

糖尿病是一種慢性代谢性疾病，具有较高发病率，是全球主要健康隐患之一。91%以上糖尿病患者为2型糖尿病，每年影响大约4.15亿患者，并造成500万患者死亡。胰岛素分泌异常及胰岛素抵抗是糖尿病两个主要特征。心血管疾病是糖尿病后期严重并发症，是造成该疾病患者死亡的主要原因。炎症反应是二者主要共同病理改变之一，多种炎症介质如：Rho激酶、PKC、MAPK、NF-κB、IL-6等均与糖尿病及心血管疾病相关[1]。总结糖尿病、心血管疾病以及炎症反应三者间的关系，有利于掌握上述疾病发生机制，从而有利于寻求更加有效的治疗靶点。故针对炎症反应对糖尿病和心血管风险的影响、参与疾病形成的机制以及相应的治疗靶点等方面做一综述。

1 糖尿病与心血管疾病间的联系

Framingham Heart Study等长期流行病学研究表明，糖尿病与人血压升高存在必然联系[2]。糖尿病可导致血管硬化，并导致高血压及动脉硬化等心血管并发症的发生。发生机制为糖尿病可造成自主神经功能障碍、血脂调节能力下降、周围血管功能异常，上述因素均可提高心血管疾病的发生率及死亡率[3]。另一方面，流行病学研究表明，250～300万美国人同时患有高血压及糖尿病两种疾病，高血压与糖尿病常常伴随发生且相互诱导，二者具有相似的病理变化如胰岛素抵抗、氧化应激、炎症反应及遗传标记等[4]。糖尿病、心血管疾病及其他相关因素的通路及关系图见图1。

2 型糖尿病与炎症反应的关系

流行病学统计表明，80%的2型糖尿病患者同时伴随炎症反应症状[5]，糖尿病患者脂肪、肌肉等组织中，可见明显的促炎细胞浸润及IL-6、C反应蛋白等炎症性细胞因子增加，该慢性炎症反应存在于局部或遍布全身[6]。临床统计数据表明，糖尿病患者脂肪、肌肉等组织中IL-17含量是正常个体的3～10倍，血浆中IL-17水平也远高于正常个体[7]。除此之外，趋化因子CCL19、CCL20、CCL21、CXCL11等同样与糖尿病相关。2型糖尿病与炎症反应间可互为因果，深入了解二者间关联，可更有利于探究发病机制，寻找治疗靶点。

2.1 2型糖尿病对炎症反应的诱导作用及机制

正常机体组织如脂肪组织等为非炎症性环境，其中的嗜酸性粒细胞、固有免疫细胞倾向于Ⅱ型免疫反应，并分泌IL-4、IL-5、IL-13等抗炎性细胞因子，从而维持微环境的稳态。且正常组织中的免疫细胞如M2样巨噬细胞、Treg细胞及嗜酸性粒细胞等，通过合成IL-10、IL-4及IL-13等细胞因子起到抗炎作用，从而维持脂肪、肌肉等组织中的胰岛素敏感度[8]。糖尿病等异常情况下，单核细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞浸润至脂肪、肌肉等组织中，导致免疫细胞数量及种类的改变[9]，并释放促炎细胞因子导致慢性炎症的发生[10]。糖尿病还可导致机体组织细胞表面分子免疫球蛋白超家族中的RAGE激活NF-κB[11]，促进TNF-α、IL-6、IL-1β等基因转录，从而促进机体脂肪、肌肉等组织中炎症反应发生[12]（图2）。除此之外，高血糖自身同样会对机体产生促炎作用[13]（图3）。

2.2 炎症反应对2型糖尿病的诱导作用及机制

慢性炎症反应不仅是糖尿病等疾病所引起的并发症，其同样促进糖尿病等疾病的发生发展。机体组织中炎症相关细胞及细胞因子对糖尿病等代谢综合征及心血管疾病的影响直至2003年才被首次发现，并成为治疗该相关疾病的潜质治疗靶点[14]。以下主要对免疫细胞及细胞因子对糖尿病及对胰岛素功能的影响进行阐述。

2.2.1 免疫细胞及细胞因子对糖尿病的影响及机制 巨噬细胞、Th细胞、Tregs细胞等均参与糖尿病的诱导作用。巨噬细胞属于组织内白血球，参与细胞吞噬、细胞免疫、分子免疫等多种生物学过程。巨噬细胞是糖尿病相关组织-脂肪组织中主要免疫细胞类型，分为M1及M2两种表型，不同巨噬细胞表型发挥不同的生理及病理作用[15]。正常脂肪组织中主要巨噬细胞类型为M2型，其中M2：M1=4：1[16]，M2型巨噬细胞释放IL-10、TGF-β、CCL17、CCL18、CCL22、CCL24等抑炎性因子[17]，与控制炎症、组织修复及重构相关，而糖尿病等异常个体脂肪组织中主要巨噬细胞类型为M1型，并发挥促炎性反应[18]。且Weisberg等[19]研究表明，正常脂肪组织中巨噬细胞所占比例为10%，而在糖尿病个体的脂肪组织中巨噬细胞所占比例为50%。慢性炎症反应个体中单核细胞从血液中募集至脂肪组织中，并极化为M1型巨噬细胞，同时伴随多种T细胞组分等促炎免疫成分浸润，分泌IL-1β、TNF-α、HMGB1、IL-17、IL-6等前炎性细胞活素，影响脂肪组织结合胰岛素等正常功能，导致糖尿病等代谢性疾病发生。同时，慢性炎症可导致上述现象的M2巨噬细胞、Th细胞及其分泌的IL-10、IL-5、IFN-γ等抗炎成分明显下降。2型糖尿病患者体内循环中急性期蛋白如C反应蛋白及細胞因子、趋化因子水平升高，且已证明IL-1β、IL-6、IL-1ra及C反应蛋白发生于2型糖尿病发生之前。

NF-κB信号通路在糖尿病相关炎症反应中发挥重要作用，且2型糖尿病与NF-κB表达的增加具有相关性。NF-κB是炎症反应主要细胞因子及信号通路之一，NF-κB p65与SOCS3相互作用，通过下调TLR4从而促进多种炎症因子的释放，导致炎症的发生[20]。其激活TNF-α、IL-6等多种炎症因子基因的转录，TNF-α再通过激活JNK通路使得IRS-1（胰岛素受体底物-1）中Ser307磷酸化[21]，从而影响血糖的正常代谢，促进糖尿病的发生。该信号通路已成为治疗糖尿病相关炎症反应的研究靶点。多种作用于该通路相应药物已逐渐深入研究，如：吡格列酮可通过抑制NF-κB改善糖尿病症状；丹参酮ⅡA磺酸钠通过抑制NF-κB信号通路抑制脂多糖诱导的炎症反应，降低高糖诱导的糖尿病发生率。

2.2.2 免疫细胞及细胞因子对胰岛素功能的影响及机制 胰岛素分泌异常及胰岛素抵抗是2型糖尿病最主要因素，慢性炎症反应同样影响胰岛素正常功能。长期、慢性、低程度炎症反应是造成胰岛素抵抗及2型糖尿病发生、发展的重要因素。嗜酸性粒细胞及Tregs数量的减少，中性粒细胞、B细胞、肥大细胞以及产生IFN-γ的Th1及CD8+T细胞数量的增加[22]，可促进炎症及胰岛素抵抗的发生。1993年，Hotamisligil[23]等研究发现，敲除大鼠TNF-α基因可使外周糖摄取异常得到缓解，表明细胞因子表达异常可加重高血糖症，且四种不同的鼠科种系诱导的2型糖尿病模型中，TNF-α的mRNA及蛋白水平均增加。TNF-α已被确定为介导骨骼肌中胰岛素抵抗主要介质，健康机体中诱导TNF-α浸润可抑制全身胰岛素介导的糖摄取及相关信号传导，最终诱发糖尿病的发生。该后期研究表明，TNF-α通过AKT基质160磷酸化及GLUT4相关胰岛素典型信号通路，直接影响外周胰岛素介导的葡萄糖摄取功能[24]。TNF-α除通过影响骨骼肌对胰岛素敏感性，还可影响胰岛β细胞中胰岛素的分泌功能。可见，糖尿病中骨骼肌炎症因子表达状态与体内胰岛素功能状态具有相关性。C反应蛋白水平及敏感性的升高以及IL-6等炎症介质的分泌均与胰岛素抵抗发生率增加相关。IL-1β是介导2型糖尿病胰岛β细胞损伤并导致胰岛素分泌异常的主要促炎因子。促炎分子Galectin及LTB4的表达将直接导致胰岛素抵抗的发生。IL-6同样在胰岛素抵抗中发挥重要作用。然而同样有部分研究表明IL-6在糖摄取、能量代谢及胰岛素抵抗中同样产生积极作用，主要机制为其激活骨骼肌及脂肪组织中AMPK信号通路，而激活AMPK信号通路可加强胰岛素信号传导从而提高糖摄取。除此之外，IL-6可通过增加肌细胞间或全身脂肪酸氧化从而影响糖代谢。总之，脂肪组织中炎症反应升高，可导致局部及全身性胰岛素抵抗，从而造成2型糖尿病等代谢综合征的发生，但机制网络错综复杂，不同因子具有不同作用，或同一因子也可能存在双面性，亟待更加细致的研究。

3 炎症反应促进心血管疾病发生及发展

由糖尿病等疾病引起的心血管疾病同样受慢性炎症反应的影响。促炎性细胞因子信号通路及C反应蛋白在糖尿病导致的心血管疾病中发挥重要作用，其引起的炎症反应促进了心血管疾病及高血压等疾病的病理性改变。炎症反应与心血管疾病具明显相关性，炎症因子在血管平滑肌中的合成及释放，促进了高血压及动脉粥样硬化的发生、发展。下面针对炎症反应对高血压及动脉硬化的影响进行综述。

3.1 炎症反应导致高血压

糖尿病中血管功能异常的主要原因之一为血管壁中平滑肌细胞增殖、迁移造成的血管壁结构重构，从而诱发心血管疾病等并发症[25]。多项临床及动物实验表明，糖尿病中促炎等多种信号通路的改变增加心血管疾病的发生、发展[26]。血糖及血脂的升高，可通过激活NF-κB增加主动脉收缩性，从而导致高血压的发生[27]。同样，NF-κB等细胞因子促进平滑肌细胞增殖、血管管壁增厚，同样与高血压具有相关性。TNF-α可上调内皮细胞粘附分子表达，下调内皮NO及环氧酶-1合成，最终导致内皮依赖的动脉舒张功能降低，可见TNF-α等炎症因子可降低血管的舒张功能，同样导致血压的升高[28]。上述血管功能改变可被抗细胞因子抗体所逆转。临床还观察到TNF-α阻断剂可预防由血管内皮异常介导的管壁增厚，TNF-α等炎症因子抑制剂可有效缓解由炎症反应介导的高血压等心血管疾病[28]。趋化因子趋化素在炎症反应及血管功能、高血压中发挥重要作用，研究表明，血浆中增加的趋化素对动脉起收缩作用，并降低乙酰胆碱介导的血管舒张，造成血压升高[29]。过表达IL-17a基因的小鼠存在血管内皮功能障碍及高血压等现象。TNF-α及IL-1β除上述炎症因子对血管平滑肌细胞增殖、迁移作用及影响血管内皮功能外，还能通过血液进入神经系统，促进血管紧张素Ⅱ释放，并产生升高血压的作用。而对于IL-6对血压影响存在争议，更加详细且深入的研究需进一步进行。而上述多种细胞通路之间又具有交互作用，TNF-α通过细胞表面的TNFR（TNF-α receptor）激活下游TAK从而激活IKK信号通路，并进一步激活NF-κB信号通路，NF-κB进入细胞核并发挥一系列生物学作用。细胞因子同样通过细胞表面的细胞因子受体磷酸化TRAF6来激活下游TAK从而激活IKK信号通路，并进一步激活NF-κB信号通路，NF-κB进入细胞核并发挥一系列生物学作用。可见，糖尿病导致的细胞内生物学功能改变是一个十分复杂的生物学过程，不同信号及因子间相互影响，共同造成心血管的发生。

3.2 炎癥反应导致动脉硬化

动脉硬化是诱发心血管疾病发生的一种独立因素，多项研究表明，糖尿病诱发动脉硬化的发生[30]。糖尿病可导致交感神经系统活性增加，而过度活跃的交感神经可激活炎症信号通路，炎症信号通路通过MCO-1、TNF-α以及白介素家族IL-1、IL-6、IL-17、IL-32等细胞因子促进动脉硬化的发生与发展[30]，该作用与其对血管内皮细胞功能、氧化的低密度脂蛋白、热休克蛋白及高密度脂蛋白水平的影响相关。研究表明，小鼠敲除IL-17a基因后可有效阻止慢性血管紧张素2诱导的动脉硬化的发生[31]。Tregs通过抑制炎症反应信号通路可对动脉硬化起到保护作用，过继转移Tregs可有效保护小鼠免受血管紧张素2诱导的血压升高、动脉硬化以及有利于降低血浆中TNF-α、IL-6、IFN-γ、肠系膜动脉粘附分子表达的增加等[32]（图4）。动脉硬化中TNF-α主要存在于动脉管壁中，通过诱导细胞内粘附分子-1及E-选择素表达发挥作用。TNF-α可增加肝游离脂肪酸（FFA）及甘油三酸脂（TG）合成，降低内皮脂蛋白脂肪酶活性，导致TG水平增加，降低高密度脂蛋白水平，增加致动脉粥样硬化微粒合成。可见，TNF-α可使内皮功能异常，并促进动脉粥样硬化的发生、发展。Th1细胞通过分泌IFN-γ等细胞因子及金属蛋白酶可造成血管内皮功能异常，并分泌细胞间粘附因子、选择素及血管粘附因子-1等，同样与动脉硬化发生相关。盐皮质激素拮抗剂螺内酯等可通过作用于血管平滑肌细胞内ERK信号通路抑制血管内炎症反应，从而起到抑制高血压、动脉硬化等心血管疾病的作用。可见，降低炎症反应的治疗可有效防止糖尿病诱导的高血压、动脉硬化等心血管疾病的发生。

4 针对炎症反应治疗糖尿病及心血管并发症的潜在治疗靶点

炎症反应在糖尿病及其诱导的心血管病等并发症的发生、发展中均发挥重要作用，多种抗炎治疗已被用于治疗2型糖尿病及其诱导的心血管疾病。如党参等中药，其通过激活IRS通路改善胰岛素抵抗，降低糖尿病症状，并抑制动脉斑块炎性浸润造成的动脉粥样硬化等心血管疾病的发生[33]。血液循环中35%以上的IL-6由脂肪组织产生，该炎症因子诱导的慢性炎症导致胰岛素抵抗的发生，抗炎治疗不仅降低患者机体慢性炎症反应，还能改善糖尿病[34]，且研究表明，特异性拮抗糖尿病小鼠IL-6，可有效降低糖尿病型高血压的发生率[34]。故抗炎治疗已成为治疗糖尿病及其并发症的趋势。如2型糖尿病的首选药物二甲双胍，发挥作用途径之一即为通过HMGB1蛋白抑制HMGB1细胞因子活性等降低炎症反应的方式来发挥治疗作用。IL-1β、TNF-α、IL-17等多种细胞因子参与诱导2型糖尿病的发生，抑制上述多种细胞因子可控制机体向胰岛素抵抗及2型糖尿病方向发展[35]，且作用于IL-1系统、TNF-α的多种抗体已经开始试用于肥胖、2型糖尿病等代谢综合征中。其中，TNF-α可有效改善胰岛素抵抗，降低血清中血糖及胰岛素含量，改善糖尿病症状。IL-1β的一种抑制性抗体卡纳单抗，最初应用于抗炎治疗，最近被开始应用于治疗2型糖尿病的多种临床试验，结果发现其可有效改善胰岛β细胞功能及高血糖症。除此之外，研究表明水杨酰水杨酸通过拮抗IL-1β、调节NF-κB可有效促进胰岛素分泌、提高胰岛素敏感性、降低糖化血红蛋白含量，从而起到治疗糖尿病的作用。

综上，针对炎症反应在2型糖尿病及其诱导的心血管疾病中的作用，及抗炎治疗对预防及治疗上述疾病的潜在治疗价值的充分了解，可以寻求出新的治疗思路。更多深入的研究工作仍需进一步进行，更多临床试验仍需推进来寻求更加有效的通过调节炎症反应来改善糖尿病及诱发的心血管疾病等并发症的治疗药物。

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（收稿日期：2018-04-13）