足月产后绒毛膜癌脑转移临床诊治分析

张 丹,张 琼,赵成志,蔡春华,钱建华

(1.四川省成都市第三人民医院/西南交通大学附属医院妇产科 610031；2.浙江大学附属第一医院妇科，杭州 310003)

·经验交流·

足月产后绒毛膜癌脑转移临床诊治分析

张 丹1,张 琼1,赵成志1,蔡春华1,钱建华2△

(1.四川省成都市第三人民医院/西南交通大学附属医院妇产科 610031；2.浙江大学附属第一医院妇科，杭州 310003)

目的提高临床医生对足月产后绒毛膜癌脑转移临床特点、治疗、预后的认识。方法收集2012年1月至2016年4月成都市第三人民医院妇产科收治的4例足月产后绒毛膜癌脑转移病例，分析临床表现、诊断治疗经过及预后情况。结果3例患者以神经系统症状为首发症状。治疗以多药化疗为基础，联合手术、全脑放疗、伽马刀治疗。4名患者预后良好，达到临床痊愈。结论临床医生应注意绒毛膜癌脑转移与原发颅内疾病的鉴别诊断，以多药化疗为基础的综合治疗可以取得满意疗效。

绒毛膜癌,非妊娠期;肿瘤转移;个体化治疗

绒毛膜癌是恶性妊娠滋养细胞肿瘤(gestational trophoblastic neoplasia，GTN)，因其对化疗非常敏感，目前治愈率已高达90%以上[1]。然而，绒毛膜癌脑转移发生罕见，被认为是不良预后因素，患者病死率高。目前，还没有一个对脑转移患者的标准治疗方案。本研究报道4例足月产后绒毛膜癌脑转移病例，采用多药化疗联合开颅手术、全脑放疗、脑部肿瘤伽马刀治疗等综合治疗手段，取得良好疗效，现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1．1一般资料 收集成都市第三人民医院妇产科2012年1月至2016年4月收治的足月产后绒毛膜癌脑转移患者4例。病例1,年龄30岁,怀孕2次足月产1次，CHM病史,产后7个月出现偏瘫，阴道流血,血清β绒毛膜促性腺激素(β-HCG)>20×105mIU/mL,CT提示右侧小脑出血(图1A ),方案化疗国际妇产科联盟(FIGO)分期、评分标准Ⅳ期12分,采取EMA-CO 9个疗程，EMA-EP方案化疗4个疗程全脑和放疗(总剂量34 Gy/17 F)。病例2，年龄24岁，怀孕2次，足月产1次，人工流产1次，剖宫产术后1个月头痛恶心呕吐、运动性失语、阴道流血，血清β-HCG 5.7×105mIU/mL，CT提示左枕叶脑出血(图1B)，Ⅳ期16分，采取急诊开颅手术，术中见左枕皮质下区域大小60 mm×50 mm×60 mm血肿及鱼肉样组织，EMA-CO诊断绒毛膜方案化疗4个疗程巩固5个疗程,病理检测结果：绒毛膜癌脑转移(图2A、B)；病例3,年龄26岁，怀孕1次足月产1次，产后8个月头痛、恶心、呕吐、嗜睡，血清β-HCG>20×105mIU/mL,颅内肿瘤，FIGO分期、评分Ⅳ期14分,采取急诊开颅手术，术中见大脑皮层下方40 mm×30 mm×30 mm血肿及鱼肉样组织，EMA-CO化疗6个疗程巩固4个疗程，病理检测结果：绒毛膜癌脑转移(图2C、D)。病例4,年龄34岁，怀孕3次，足月产1次，人工流产2次，产后9个月头痛视力模糊伴不规则阴道流血,血清β-HCG 3 624 mIU/mL，MRI提示右枕叶大小40 mm肿瘤并发出血水肿(图1C),诊断绒毛膜癌Ⅳ期11分,急诊EMA-CO化疗6个疗程、巩固5疗程同时颅内肿瘤伽马刀治疗(外周剂量18 Gy,等剂量线50%～55%，最高剂量36 Gy)。

A:脑CT图像显示右侧小脑出血；B:脑CT图像显示左枕部脑出血；C:脑MRI图像显示右侧枕叶明显水肿

图1脑CT或MRI显示的绒毛膜癌脑转移灶

A:病例2，颅内病灶标本病检显示在出血背景下的高度增生的滋养细胞(HE染色×400)；B:病例2，免疫组织化学染色显示脑组织β-HCG呈强阳性染色；C:病例3，颅内病灶活检显示在出血背景下高度增生的滋养细胞(HE染色×400)；D:病例3，肿瘤细胞免疫组织化学染色β-HCG阳性(×200)

图2绒毛膜癌脑转移灶的病理切片

1.2方法 4例患者首次化疗均采用EMA-CO方案(足叶乙甙，甲氨蝶呤、放线菌素D、环磷酰胺和长春新碱)，第1例患者给予EMA-CO方案化疗9个疗程后血β-HCG降至40.6 mIU/mL后不再下降，并持续3周，考虑耐药更改为EMA-EP方案(依托泊苷，顺铂)，2个疗程后血清血β-HCG降至0.01 mIU/mL以下后巩固2个疗程。其余3例患者化疗方案均为EMA-CO方案，血清血β-HCG降至0.01 mIU/mL以下后巩固4～5个疗程。化疗不良反应主要为恶心、呕吐和骨髓抑制，给予对症治疗患者均能耐受化疗。4例患者在多药化疗基础上联合全脑放疗或外科手术绒毛膜癌病灶切除或伽马刀等综合或个体化治疗手段。

2 结 果

4例患者均获得临床痊愈，疗效满意。患者定期妇科门诊随访。随访内容：临床症状，月经恢复情况，每月检测1次血β-HCG水平，每6个月1次脑CT扫描和肺部X线片检查。4位患者随访至今，随访时间最长3年余，最短1年余，目前没有证据显示复发。

3 讨 论

妊娠滋养细胞疾病(gestational trophoblastic disease，GTD)以滋养细胞异常增殖为特点，包括完全性或部分性葡萄胎、侵袭性葡萄胎、绒毛膜癌、胎盘部位滋养细胞肿瘤和上皮样滋养细胞肿瘤[2]。绒毛膜癌是侵袭性最强的GTD，在美国15～49岁之间女性发病率为0.18/100 000[3]。绒毛膜癌常常继发于葡萄胎(约50%),其次为流产和输卵管妊娠(各约25%)，继发于足月产后非常罕见，目前还没有统计数据显示其发生率。2012年1月至2016年4月成都市第三人民医院妇产科共收治GTD患者46例，足月产后绒毛膜癌脑转移患者4例，发生率约8.69%。绒毛膜癌是恶性GTD，具有极强血管侵蚀性，易通过血行发生广泛全身转移，转移到肺80%、阴道30%、骨盆20%、肝10%、脑10%[4]。

绒毛膜癌脑转移最常表现为颅内或硬膜下血肿，容易误诊为原发颅内肿瘤而延误治疗，患者的病死率显著升高，与GTN整体病死率5%相比，上升至29.7%[5]，预后极差。血清β-HCG水平异常升高是诊断关键证据，但是也有例外，Wang等[6]报道了1例非常特殊的病例，患者血清β-HCG水平正常，颅内血肿清除术后手术标本病理检查提示颅内转移性绒毛膜癌。近日，更有国外学者[7]报道了首例绝经后完全性葡萄胎的病例。提示GTD的临床表现形式多种多样，需要临床医生高度警惕。绒毛膜癌脑转移中枢神经系统症状(包括头痛，视力障碍，四肢瘫痪及运动障碍等)可能是其最初临床症状，许多表现类似于原发性脑病，只有开颅手术并活检才能证实诊断。但这类患者有正常或异常妊娠史，常常伴有不规则阴道流血，提示临床医生面对颅内出血育龄期女性患者时，应该考虑绒毛膜癌脑转移。本研究报道的4例患者，前3例均因中枢神经系统症状就诊于脑外科，例2、例3患者急诊开颅手术，切除组织病理检查后才确诊为绒毛膜癌脑转移。例4足月产后一直不规则阴道流血，症状持续9个月，直到出现神经系统症状才考虑到绒毛膜癌脑转移。

绒毛膜癌脑转移患者的管理仍然是一个挑战，治疗决策由转移瘤大小、数目和治疗的紧迫性决定。因其对化疗非常敏感，对高危患者给予大剂量多药联合化疗是首选治疗方案。其次，在化疗基础上可联合全脑放疗、立体定向放疗、鞘内化疗或肿瘤外科手术切除。EMA-CO方案是化疗首选方案。最新数据显示，高危GTN首次化疗选用EMA-CO完全缓解率达94%[8]。对于脑转移患者，脑组织中不能达到有效血药浓度可影响化疗效果，而外科手术和全脑放疗可控制出血，清除病灶，减缓肿瘤压迫。并且，GTN脑转移瘤多数是孤立的且适合手术切除[9]。全脑放疗最大毒性在于慢性神经毒性，后遗症包括认知功能障碍，痴呆，步态共济失调，行为改变。立体定向放射治疗代替全脑放射治疗减轻了全脑放疗神经毒性[10]。最新文献报道名古屋大学医学研究院医生采用大剂量化疗联合自体外周血造血干细胞移植的方法成功治疗绒毛膜癌1例，为GTN治疗开辟了新视野[1]。

本研究报道的4例足月产后绒毛膜癌脑转移患者，以多药化疗为基础，采用个体化治疗，联合脑外科手术、全脑放疗、脑部病灶伽马刀切除等多种手段来治疗这些患者，预后良好。特别是伽马刀治疗，与立体定向放射治疗相比，头颅固定的伽马刀手术的辐射聚焦能力更强，目标区域外的辐射衰减梯度非常陡峭，单次大剂量照射病变部位，周边正常组织并未受损。其微创、不损伤病灶周边正常组织、无出血风险等优势为该类患者治疗提供了新思路新方法。但是，4例病例数过少，笔者经验尚且不足，需在以后治疗中继续总结改善。绒毛膜癌患者治疗后需终生随访，随访过程中如患者出现咳嗽甚至咯血、不规则阴道流血、血β-HCG上升等异常情况，需警毛膜惕绒癌复发。

综上所述，足月产后绒毛膜癌脑转移非常少见，对颅内出血尤其伴有不规则阴道流血的育龄期女性，应考虑绒毛膜癌脑转移。其病情凶险，预后差。联合多药化疗为主的外科手术、全脑放疗、颅内病灶伽马刀治疗等个体化、综合治疗措施可能改善治疗结局。

[1]Yamamoto E,Niimi K,Fujikake K,et al.High-dose chemotherapy with autologous peripheral blood stem cell transplantation for choriocarcinoma:A case report and literature review[J].Mol Clin Oncol,2016,5(5):660-664.

[2]Sita-Lumsden A,Medani H,Fisher R,et al.Uterine artery pulsatility index improves prediction of methotrexate resistance in women with gestational trophoblastic neoplasia with FIGO score 5-6[J].BJOG,2013,120(8):1012-1025.

[3]Frost AS,Sherman JH,Rezaei K,et al.Choriocarcinoma with brain,lung and vaginal metastases successfully treated without brain radiation or intrathecal chemotherapy:A case report[J].Gynecol Oncol Rep,2017,20:97-99.

[4]Ahamed NA,Sait K,Anfnan N,et al.Gestational choriocarcinoma presenting with lacrimal gland metastasis:a first reported case[J].Case Rep Obstet Gynecol,2015,2015:879538.

[5]Xiao C,Yang J,Zhao J,et al.Management and prognosis of patients with brain metastasis from gestational trophoblastic neoplasia:a 24-year experience in Peking union medical college hospital[J].BMC Cancer,2015,15 (1)：318.

[6]Wang J,Wang R,Zhao J.Ruptured cerebral aneurysm from choriocarcinoma[J].Clin Neurosci,2013,20(9):1324-1326.

[7]El-Agwany AS,Rady HA,Hegab HM.Complete molar pregnancy in postmenopausal woman[J].Indian J Surg Oncol,2017,8(2):185-187.

[8]Al-Husaini H,Soudy H,Darwish A,et al.Gestational trophoblastic neoplasia:treatment outcomes from a single institutional experience[J].Clin Transl Oncol,2015,17:409-415.

[9]Newlands ES,Holden L,Seckl MJ,et al.Management of brain metastases in patients with high-risk gestational trophoblastic tumors[J].J Reprod Med，2002,47(6):465-471.

[10]Han CH,Batchelor TT.Delayed neurotoxicity in primary central nervous system lymphoma[J].Continuum (Minneap Minn),2017,23(6):1601-1618.

张丹(1975-)，副主任医师，硕士，主要从事宫颈疾病及宫腔疾病的研究。△

，E-mail:qianjh65@163.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.36.040

R737.33

B

1671-8348(2017)36-5162-03

2017-08-18

2017-09-16)