高磷血症致慢性肾脏病血管钙化的研究及治疗进展

石凯峰 张宁 刘世巍 柳诗意 李韶菁

摘要 血管钙化是心血管疾病中最常见的病理表现，已经成为慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease，CKD）的主要死亡原因，也是慢性肾脏病心血管疾病高发的独立危险因素，高磷血症是慢性肾脏病的常见并发症，高磷可通过多种机制或途径参与血管钙化的发生发展，与慢性肾脏病心血管死亡率密切相关，本文就高磷血症引起血管钙化的机制及中西医治疗作一综述。

关键词 慢性肾脏病；高磷血症；血管钙化；治疗

Abstract Cardiovascular disease has become the leading cause of death among patients with chronic kidney disease （CKD）， and vascular calcification is the most commonly seen pathological change. Vascular calcification is an independent risk factor in cardiovascular disease induced by CKD. Hyperphosphatemia is a common complication of chronic kidney disease. High phosphorus can participate in the development of vascular calcification through a variety of mechanisms or pathways. And it is closely related to the mortality of patients with CKD and cardiovascular. In this paper， the vascular calcification mechanism caused by hyperphosphatemia and its treatment in western medicine and Traditional Chinese medicine are reviewed.

Key Words Chronic kidney disease； Hyperphosphatemia； Vascular calcification； Treatment

中图分类号：R692文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2017.02.056

CKD是世界性的威胁公共健康的主要疾病之一，心血管疾病（Cardiovascular Disease，CVD）作为CKD的主要并发症，已成为CKD患者的主要死亡原因之一。血管钙化（Vascular Calcification，VC）是其最主要的病理表现，存在于CKD的各个阶段，并且随着肾功能恶化逐渐加重，成为终末期肾脏病（End-stage Renal Disease，ESRD）。患者心血管事件发生和死亡的独立危险因素[1]。大量流行病学表明年龄、吸烟等传统因素，以及钙磷代谢紊乱、甲状旁腺功能亢进、炎性反应等非传统因素都是CKD患者血管钙化和CVD发生的危险因素[2]。而CKD患者钙磷代谢异常出现的高磷血症，是CKD血管钙化发生和发展的主要危险因素。我们主要就高磷血症致CKD血管钙化机制及治疗做一综述。

1 CKD血管鈣化的特点

血管钙化是磷酸钙盐沉积在心血管系统软组织的异位钙化，绝大多数以羟基磷灰石的形式存在，包括血管钙化和主动脉瓣膜钙化，CKD患者血管钙化可以分为内膜钙化和中膜钙化。内膜钙化仅局限于斑块，病变与炎性反应、脂质沉积有关[3]，可致管壁变硬、管腔狭窄，最终阻塞血管，造成缺血性坏死。中膜钙化又称Monckeberg′s硬化，整条动脉受累，病变主要在内弹力层，表现为动脉中膜的内弹力层出现线性沉积的羟基磷灰石晶体钙[4]，相比内膜钙化其发生无炎性反应细胞和脂质的沉积。中膜钙化致血管僵硬，顺应性降低，研究表明动脉中层钙化是ESRD患者心血管死亡的重要预测因素[5]。内膜钙化和中膜钙化在CKD患者中可独立出现，但在CKD-5期患者中2种钙化同时存在，且均与终末期死亡率的增高关系密切。

2 高磷血症与CKD血管钙化关系

高磷血症是CKD患者的常见的主要并发症。高磷是促进ESRD患者血管钙化的关键因素之一[6]，故与并发心血管疾病的CKD患者的死亡率密切相关。高血磷可直接刺激甲状旁腺细胞的增殖，促进PTH合成，加剧对维生素D和PTH抵抗，从而发生高转运性骨病，引发成纤维细胞生长因子23（FGF-23）的高表达，促进CKD患者血管钙化。Raggi等[7]研究发现血磷水平与冠状动脉钙化的程度呈正相关，其浓度每增加0.32 mmol/L（1 mg/dL），冠状动脉钙化加重的程度相当于增加2.5年的血透时间，证明血磷是预测动脉钙化的独立危险因素。动物实验表明[8]，以高磷饮食饲养7/8肾切除的CKD小鼠8周后，主动脉中层有钙盐沉积。STEITZ等[9]的实验证明，提高培养液磷的浓度，可以剂量和时间依赖性的诱导平滑肌细胞标记物如SM22的消失及成骨蛋白如Cbfa1/Runx2和骨钙素表达的增加，引起血管平滑肌细胞（VSMC）表型成骨样改变。

3 高磷血症致CKD血管钙化的分子机制

3.1 Ⅲ型钠磷共转运子（Pit-1） 血磷进入细胞内主要通过钠磷协同转运子（NaPI），钠磷协同转运子是机体调节磷浓度的重要蛋白。目前已知的3种类型钠磷协同转运子分别称之为Napi-Ⅰ、NaPi-Ⅱ和NaPi-Ⅲ，其中NaPi-Ⅲ包括PiT-1和PiT-2，对磷有高度的亲和力，是转运磷进入血管平滑肌细胞的主要蛋白。

RealTimPCR技术发现，III型钠依赖的磷酸盐转运蛋白Pit-1，可抑制磷酸诱导平滑肌细胞钙化，并且在人血管平滑肌细胞中，Pit-1作为主要的磷转运体，其表达远高于Pit-2的表达，而其他类型的钠磷协同转运子在人血管平滑肌细胞中并不表达[10]。体外研究表明[11]血管平滑肌细胞的钠磷协同转运子PiT-1被细胞外高磷激活后，被转运进入细胞内，诱导血管平滑肌细胞Cbfa-1及其下游转录靶基因的表达，从而启动血管钙化。Giacheli等[12]研究发现高磷诱导VSMC丢失平滑肌细胞标志分子如平滑肌22α（SM22α）和表达成骨细胞转录因子-Runx2/Cbfα1时，Ⅲ型钠磷共转运子（Pit-1）的表达也同时增加，提示Pit-1在慢性肾脏病血管钙化中其关键作用。

3.2 线粒体氧化应激 近来研究发现多种机制参与血管钙化的过程中，活性氧（ROS）的蓄积-即氧化应激损伤与血管钙化有密切联系。慢性肾功能不全的患者高磷血症会引起细胞发生氧化应激损伤，细胞内ROS产生增加[13]。Yamada等[14]在尿毒症大鼠血管钙化模型中研究发现氧化应激和高磷血症与动脉膜钙化有关，并确认氧化应激在血管钙化灶的堆积与血管钙化进行性加重呈正相关。众多学者认为高磷通过氧化应激导致血管钙化与成骨分化转录因子（Runx2）有密切关系，Byon等[15]体外实验表明，H2O2能够引起VSMCs由收缩型向成骨样细胞的表型转变，是与成骨分化的关键转录因子Runx2的表达有关，上调Runx2表达而促进钙化的发生，而Runx2基因敲除能够抑制血管钙化，说明活性氧诱导的血管钙化依赖于Runx2的调节。以上表明氧化应激在高磷诱导VSMCs表型转换中具有重要作用。

3.3 FGF-23/Klotho 成纤维细胞生长因子23（Fibroblast Growth Factor 23，FGF23）-Klotho轴与血管钙化关系的研究近年来显著增多。FGF-23是一种磷调节因子，主要由骨细胞、成骨细胞表达。FGF23在慢性肾脏病的早期既有升高，到后期升高更加明显[16]。FGF23可直接下调钠依赖性磷酸盐协同转运蛋白II a，IIc（Na/PiII a，IIc）表达，促进磷的排泄；同时FGF23通过抑制1-α羟化酶活性，减少1，25-二羟维生素D3（1，25-（OH）2D3）的合成，进而减少肠道对磷的吸收[17]。Klotho蛋白主要表达于肾脏、甲状旁腺，可以调节钙磷代谢，并且参与维持血管健康，klotho蛋白的变化与血管钙化等心血管的损害密切相关[18]。Kuro Su等[19]研究发现，Klotho蛋白可调节钙磷代谢平衡和维生素D代谢，膜型Klotho蛋白能够与FGF23受体（fibroblastic growth factor-23 receptor，FGFR）结合，作为FGF23的辅助受体调节磷酸盐代谢。Hu等[20]研究显示，Klotho表达不仅是肾损伤的早期标志物，也是CKD血管钙化的重要影响因素，Klotho基因过表达的CKD小鼠可增强尿磷排泄，减少异位钙化。Klotho/FGF23是心血管疾病的重要调节因子，通过增加Klotho蛋白的表达和降低FGF23的表达，来及早干预Klotho/FGF23的变化，改善慢性肾脏病患者的高磷血症，从而减少心血管疾病的发生[21]。

3.4 细胞凋亡与CKD血管钙化 细胞凋亡是血管钙化主要发生机制之一，近来研究发现，基质囊泡作为VSMC发生凋亡或坏死后的降解产物，是血管钙化的起始环节[22]。基质囊泡具有很高的碱性磷酸酶（ALP）活性，在CKD高磷血症的环境刺激下，更容易释放富含ALP的囊泡，同时基质囊泡还能结合细胞外的基质蛋白从而启动血管钙化过程[23]。体外研究的结果表明[24]凋亡早于VSMC钙化的发生，说明VSMC凋亡小体是钙化的成核中心，调控VSMC凋亡可直接影响其钙化的程度。在众多研究中还发现氧化应激损伤可造成线粒体膜电位的崩解、内质网肿胀和溶解，进而造成细胞发生程序性死亡-凋亡，且大量研究证实凋亡与VSMCs钙化形成密切相关。体外研究表明[25]，在培养的人VSMCs中，高磷能够影响VSMC线粒体的代谢途径从而促进VSMCs凋亡；随着高磷环境中ROS的不断增加，介导了凋亡的发生，ROS可以直接引起促凋亡的关键因子tBid促使Bax/Bak发生齐聚反应和插入线粒体膜，使线粒体膜通透性转运孔（MPT）开放，线粒体的跨膜电位降低，使Cytc从线粒体释放至胞液中，并在结合凋亡酶激活因子Apaf-1（Apoptotic Protease Activating Factor-1），形成多聚体复合物，启动caspase级联反应，再激活下游caspase-3，从而引起细胞凋亡。ROS可以激活基因程序来引起凋亡，如Bax基因、P53基因以及FAS基因等。王红蕊等[26]在高磷可诱导VSMC的凋亡的试验中，加入Caspase的广谱抑制剂ZVAD-FMK，发现可以抑制细胞鈣化，且与ZVAD-FMK呈剂量依赖性。证实了血管平滑肌细胞的钙化与细胞凋亡之间存在密切联系，提示高磷可通过诱导VSMCs凋亡而引起并加重细胞钙化。

3.5 细胞自噬与CKD血管钙化 细胞自噬（Autophagy）是真核细胞对外源性刺激如营养缺乏、低氧、氧化应激等的一种细胞降解生物学过程，它是一种诱导细胞主动性死亡的程序[27]，从粗面内质网的无核糖体附着区脱落的双层膜，弯曲延伸将细胞器等降解产物包裹，然后形成环形密闭的球状结构，形成成熟的自噬体，完成自噬过程[28]，同时LC3蛋白被激活由LC3-I切割成为LC3-II，LC3-II是自噬小体成熟的标志蛋白。自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体[29]，自噬体内膜被溶酶体酶降解，自噬体中的成分被降解送到胞质中，供细胞重新利用。细胞自噬的研究是目前心血管研究领域的热点之一，有关VSMCs自噬是否参与血管钙化还未有明确定论。徐明江等[30]研究发现血磷浓度达到2时，可过度激活的NF-κB信号，进一步加重高磷诱导的平滑肌细胞钙沉积。而另一方面，发现高磷引起线粒体超氧阴离子产生增加，可以促进平滑肌细胞发生自噬；而抑制自噬后，可增加基质囊泡的释放，其含有高活性的碱性磷酸酶，加速血管钙化的发生和发展。说明高磷诱导平滑肌细胞自噬可以拮抗血管平滑肌细胞的钙化。同时腺嘌呤所诱导的CKD大鼠血管钙化的实验数据也证实了自噬能够部分缓解高磷所诱导的大动脉中层钙化。陆立鹤等[31]研究发现氧化低密度脂蛋白通过上调血管平滑肌细胞成骨分化转录因子如cbfa1及自噬调节基因Beclin1的表达诱导钙化，而用自噬抑制剂3-MA干预后，能明显减轻细胞钙化的程度，同时抑制cbfa1的表达，研究认为氧化低密度脂蛋白诱导血管钙化的可能与Beclin 1基因的表达，平滑肌细胞自噬的发生密切相关。自噬与平滑肌细胞的关系及分子机制仍需进一步的阐明。

3.6 钙化抑制因子与钙化促进因子的失衡 近年来研究认为血管钙化过程是类似于骨/软骨样改变的主动调节过程，当促进钙化的危险因素如钙磷乘积的增加，高磷血症等超过了抑制钙化因子的作用时，核心便开始矿化[32]。这种钙化激活和钙化抑制的调节，有不同的相关因子参与，其中钙化促进因子包括：骨生成的重要调节因子。其中，BM P-2为一种重要促进的血管钙化因素，其可以诱导MSX-2的表达促进VSMC向成骨细胞分化[33]。BM P-7可以抑制血管平滑肌细胞成骨细胞表型转化；核心结合因子（Cbfal）即Runx2，被认为是成骨细胞分化过程中的特异性转录因子，能直接调节骨基质主要成分的表达。钙化抑制因子有：基质Gla蛋白（MGP）是成骨细胞的标志分子，可显著减少血管壁钙沉积及羟基磷灰石的堆积，抑制VSMCs的成骨样转化[34]；骨桥蛋白（OPN）是血管钙化的诱导性抑制剂，磷酸化后的OPN可抑制羟基磷灰石结晶的形从而减轻平滑肌细胞钙化的程度；骨保护素（OPG）的抑制作用可能与RANK/RANKL系统有OPG/RANKL/RANK系统能使骨吸收和骨形成达到一种动态平衡；胎球蛋白-A（Fetu in-A）广泛大量存在于细胞外液中，占血清钙磷沉积抑制作用的50%[35]，它通过拮抗转化生长因子-β作用以及抑制胰岛素受体酪氨酸激酶而阻碍羟基磷灰石形成。

4 中西医治疗概况

4.1 西医治疗概况 鉴于CKD患者血管钙化的高死亡率，羟基磷灰石沉积在血管内弹力层高度不溶性的特点，决定了血管钙化的早期预防和钙化危险因素的纠正尤为重要。目前大多数治疗方案侧重于抑制血管钙化的发生或延缓血管钙化的进展。主要措施有：1）饮食控制，CKD患者每天磷的摄入量为0.6～0.9 g，在保证蛋白质摄入的同时减少磷的摄入；2）纠正高磷血症包括含钙磷结合剂（如醋酸钙、碳酸钙）和不含钙磷结合剂（如碳酸镧、司维拉姆）的合理应用；3）活性维生素D3的合理应用，包括传统维生素D药物（骨化三醇、阿法骨化醇）等，新一代的类维生素D药物（帕立骨化醇、马沙骨化醇），近年来研究发现，新型拟钙剂盐酸西那卡塞可与甲状旁腺中的钙敏感受体结合，减少PTH的分泌，降低血清钙磷水平，使PTH控制在合理范围之内；4）对于严重的甲状旁腺功能亢进，经维生素D冲击治疗无效的情况下，可行甲状旁腺切除术以降低血管疾病所致的死亡率；5）纠正脂质代谢紊乱及慢性炎性反应状态，降低LDL水平将有助于防治血管钙化的发生发展；6）充分透析，通过增加透析时间和次数，降低透析液钙浓度，来提高透析的充分性，可选择每日透析（5～6次/周，1.5～2.5 h/次）或夜间透析（5～7晚/周，每晚6～8 h）增加血磷和尿毒素的排出[36]。

4.2 中医治疗概况 中医并无与慢性肾脏病和血管钙化对应一致的疾病，但古代医家对本病早有认识，并作了论述，但据其临床表现、预后转归及发病规律，可归于中医的心悸、胸痹、关格、水气、厥脱等范畴，张宁等[37]认为慢性肾脏疾患迁延不愈引起脾肾亏虚、久而脏腑受损，浊邪壅盛，弥漫三焦，故将CKD归于“关格”范畴，并在关格本虚标实的基础上，结合了肾性骨病肾元亏虚，瘀浊内阻的症候特点；另一方面，浊毒弥漫，进而损伤筋骨和血脉，认为血管钙化可归于中医学的“胸痹”“脉痹”等范畴。治疗以补肾活血，祛瘀泻浊为原则，改善慢性肾衰继发钙磷代谢异常及血管钙化。慢性肾脏病心血管疾病的发生以心脏的虚损为本，痰浊、瘀血、水气为标，将慢性肾脏病心血管疾病证型分为心气阴两虚、心阳虚、心阳虚脱、水凌心肺。根据证型辨治：心气阴两虚治宜益气养阴，方用生脉散加炙黄芪；心阳虚治宜益气温阳，方用桂枝甘草汤加红人参、炙黄芪、制附片等；心阳虚脱治宜回阳救逆，方用参附龙牡汤；水凌心肺治宜通心阳泻肺水，方用苓桂术甘汤合葶苈大枣泻肺汤。姜涛等[38]认为发生慢性肾衰心血管并发症因是肾阳虚衰，失其温熙，痰瘀阻滞损及他脏的表现，治当振奋心肾之阳，补益脾肾，使人体阳气充足，同时当祛痰化瘀，使邪去正安，阻断疾病的恶性循环，临证善用扶肾方合真武汤、柴苓汤、失笑散等化裁。

5 结语

血管钙化是CKD患者心血管事件和死亡的獨立危险因素，高磷血症、增加钙磷乘积、脂代谢紊乱、炎性反应及尿毒症血清成分等与血管钙化密切相关。而高磷血症通过多种机制诱导VSMCs发生自噬、凋亡及表型改变，对血管钙化的发生起了重要作用。有效治疗血管钙化是CKD治疗的重要组成部分，控制高磷血症及其他危险因素可有效降低血管钙化的发生发展，同时采用中医药的防治手段，发挥中药的优势，从中医角度进行探讨，发现新的有效治疗方法，改善慢肾衰患者的生活质量。

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