吉西他滨联合羟喜树碱术后膀胱灌注防治初发非肌层浸润性膀胱癌术后复发的效果观察

魏 鑫 王玉霞 张建华 周娜娜 于西华

吉西他滨联合羟喜树碱术后膀胱灌注防治初发非肌层浸润性膀胱癌术后复发的效果观察

魏 鑫 王玉霞 张建华 周娜娜 于西华

目的探讨吉西他滨联合羟喜树碱术后膀胱灌注防治初发非肌层浸润性膀胱癌术后复发的效果。方法

将80例初发非肌层浸润性膀胱癌患者分为试验组(40例)和对照组(40例)。2组患者均行经尿道膀胱肿瘤切除手术(TURBT)。对照组于术后行羟喜树碱膀胱灌注，试验组采用吉西他滨联合羟喜树碱膀胱灌注。定期对患者进行随访，时间为5年，观察对比2组患者术后6个月、术后1年、术后2年、术后3年和术后5年的复发率和进展率，以及不良反应发生情况。结果治疗后，试验组和对照组在术后6个月、术后1年和术后2年的复发率方面不具有统计学差异(P均>0.05)，但是在术后3年和术后5年的复发率方面差异具有统计学意义(P<0.05)；术后5年2组的进展率具有统计学意义(P<0.05)。试验组不良反应发生率与对照组相比，差异具有统计学意义(P<0.05)。结论采用吉西他滨联合羟喜树碱术后膀胱灌注防治初发非肌层浸润性膀胱癌术后复发和单纯采用羟喜树碱防治的近期效果相近，但是远期效果显著，值得推广。

吉西他滨；羟喜树碱；膀胱灌注；非肌层浸润性膀胱癌；术后复发；随访研究

非肌层浸润性膀胱癌又称表浅性膀胱癌，在膀胱癌患者中所占的比例约为75%[1]，而膀胱癌的发病率在我国泌尿系统肿瘤中位居首位，其病理类型以移行细胞癌为主。临床上治疗初发非肌层浸润性膀胱癌的主要方式是TURBT，但是术后复发率比较高，因此常采用膀胱灌注辅助治疗[2]，以减少复发率，改善患者生活质量。为了研究吉西他滨联合羟喜树碱术后膀胱灌注治疗初发非肌层浸润性膀胱癌术后5年内的复发率，抽取80例患者采用对照法进行膀胱灌注，术后定期跟踪随访，对比2组患者的术后复发率和进展率，以及不良反应发生情况。现将本研究报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择我院2008年12月至2010年12月收治入院的初发非肌层浸润性膀胱癌患者80名。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者均对本研究知情同意。入选标准：同时满足以下项方可纳入本研究：①确诊为非肌层浸润性膀胱癌；②年龄20～70岁;③体力状况评分为0～2级；④符合TURBT手术指征。排除标准：满足任何一项便排除本研究：①存在难以控制的泌尿道感染者；②存在严重肝肾等内脏器官功能不全者；③妊娠及哺乳期妇女；④存在严重精神系统疾病，无法进行有效沟通者；⑤不愿配合本研究者。

1.2 方法

采用单盲法分为试验组和对照组，每组40例。2组患者的一般资料比较，差异均不具有统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 2组患者的基本资料对比表(n=40)

1.2.1 手术方法 所有患者均行TURBT手术治疗。术前行连续硬脊膜外麻醉或蛛网膜下腔麻醉，患者取截石位，进入膀胱后，观察肿瘤的部位、形态、数目等基本情况，判断肿瘤的浸润程度；从基底部的外周2 cm处正常机体组织开始切割；切除标本需要分开保存，并送病理检查。

1.2.2 膀胱灌注方法 对照组患者羟喜树碱膀胱灌注，具体操作如下：①膀胱灌注前嘱咐患者排空膀胱内尿液；②TURBT术后24 h内将20 mg羟喜树碱溶于50 ml生理盐水，将所得溶液灌入膀胱内；③药物在膀胱内保留1 h，并嘱咐患者尽量每5 min变换1次体位；④之后每周灌注1次，持续灌注8周后改为每个月1次，持续灌注10个月。试验组采用吉西他滨联合羟喜树碱进行膀胱灌注，具体操作如下：①TURBT术后立即用1 000 mg吉西他滨溶于50 ml生理盐水进行膀胱灌注，药物在膀胱内保留1 h，并嘱咐患者每5 min变换1次体位；②术后1周使用2 000 mg溶于50 ml生理盐水再次进行膀胱灌注；③术后2～8周采用20 mg羟喜树碱溶于50 ml生理盐水进行膀胱灌注，1次/周；④之后每个月1次，采用20 mg羟喜树碱溶于50 ml生理盐水膀胱灌注，持续灌注10个月。

1.3 观察指标和评判标准

对2组患者于术后每3个月随访1次，持续5年，统计2组患者术后6个月、术后1年、术后2年、术后3年和术后5年的复发人数、进展人数，其中经检查在原手术位置发现非肌层浸润性膀胱恶性肿瘤记为复发，病变程度较初次手术治疗前更加严重者记为进展。计算复发率和进展率，并对比2组不良反应发生率，其中不良反应发生率=出现不良反应的人数/总人数×100%。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 2组患者各时刻复发情况比较

2组对比，术后6个月、术后1年和术后2年的复发率不具有统计学差异；但是术后3年和术后5年的复发率比较，差异具有统计学意义(P=0.043、0.023)，见表2。对复发患者采用手术治疗，病情均有所好转。

表2 2组患者各时刻复发情况(例，%)

2.2 2组患者各时刻进展率比较

2组对比，术后6个月、术后1年、术后2年和术后3年的进展率不具有统计学差异；但是术后5年的进展率比较，差异具有统计学意义(P=0.043)，见表3。对进展患者依据严重程度，采用对应常规治疗，病情均得到基本控制。

表3 2组患者各时刻进展率对比表(例，%)

2.3 2组患者发生不良反应情况

试验组不良反应总发生率为20.00%，对照组为45.00%，差异有统计学意义(P=0.032)，见表4。对发生不良反应患者及时进行对症治疗，症状均消失。

表4 2组患者发生不良反应情况对比(例，%)

3 讨论

非肌层浸润性膀胱癌的治疗方法主要是经尿道电切或开放手术切除，但是由于非肌层浸润性膀胱癌具有多灶性和多中心性的生长特征[3]，术后易复发，甚至部分病例会发生进展。有研究资料表明[4-5]，30%～40%的非肌层浸润性膀胱癌复发后转移侵袭能力会随之增强，有15%～61%的患者行TBRBT术后1年内复发，术后5年内的复发率高达31%～78%。因而单纯的TURBT手术并不能解决患者术后复发率高的问题，临床上已广泛应用术后进行膀胱灌注的方式降低复发率和进展率。膀胱灌注可以使药物最大面积直接接触病灶，提高用药效率，有效杀灭残留的癌细胞，并且副作用比较小[6-7]。因此目前国内外针对防治非肌层浸润性膀胱癌术后复发多采用膀胱灌注的方式。

常用的膀胱灌注药物按照药理作用可以分为两类，一类是抗肿瘤化疗药物，另一类是免疫调节剂。吉西他滨属于脱氧胞苷类似物[8]，吉西他滨还可以抑制RNA的合成，起到双重毒性作用[9]。有研究表明[10-11]，吉西他滨可以阻止肿瘤G1期向S期进展，而且该药物与其它化疗药物可以交叉使用，毒副反应无叠加。本研究中，试验组较对照组不良反应发生率也明显降低，表明联合用药并没有使2种药物的不良反应叠加，与相关研究资料结论相一致。羟喜树碱是从喜树中提取左旋微量生物碱，然后经过化学合成而得，属于一种细胞周期特异性药物，可以通过选择性过程抑制DNA拓扑异构酶[12]，进而阻断DNA键的合成，抑制DNA的进展，还可以干扰细胞分裂过程，促使DNA氢链断裂降解，和机体多种调控蛋白共同作用，杀灭增殖期的癌细胞。有研究表明[13-14]，该药物主要作用于细胞分裂的S期，在50 μg/ml的浓度下，可以在20 h内杀灭体外培养的SW-1990肿瘤细胞，且主要作用于早、中期的癌细胞；在100 μg/ml的浓度下，主要作用于中、晚期的癌细胞，提示羟喜树碱的作用机制与诱导癌细胞凋亡有直接关系。另外，由于羟喜树碱的分子量比较大[15]，很难被膀胱黏膜吸收，因此避免进入膀胱上皮内而发生不良反应，因此使用羟喜树碱膀胱灌注引起膀胱刺激征、肝肾功能损害等不良反应情况比较少。本研究中，对照组采用羟喜树碱膀胱灌注出现各项不良反应的人数与试验组相近，尤其是肝肾功能受损人数，指示羟喜树碱不良反应小，引起肝肾功能受损的发生率比较低，与理论基础相符。

综上所述，采用吉西他滨联合羟喜树碱术后膀胱灌注防治初发非肌层浸润性膀胱癌术后复发的近期效果和单纯羟喜树碱膀胱灌注效果相近，但是术后3年和术后5年前者效果较后者更加显著，且不良反应发生率更低，值得推广使用。

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EffectofGemcitabineCombinedwithHydroxycamptothecinePostoperativeIntravesicalInstillationonthePreventionofPostoperativeRecurrenceofPrimaryNonMuscleInvasiveBladderCancer

WEIXin，WANGYuxia，ZHANGJianhua，etal.

RizhaoSecondPeople'sHospital，Rizhao，276807

ObjectiveTo explore the effect of gemcitabine combined with hydroxycamptothecine postoperative intravesical instillation on the prevention of postoperative recurrence of primary non muscle invasive bladder cancer.Methods80 patients with primary non muscle invasive bladder cancer were divided into the treatment group (n=40) and the control group (n=40).The 2 groups of patients underwent transurethral resection of bladder tumor (TURBT)，the control group was treated with intravesical instillation of hydroxycamptothecin，and the treatment group was treated with gemcitabine combined with hydroxycamptothecin postoperative intravesical instillation .Patients were followed regularly for 5 years，The recurrence rate，progression rate and adverse reactions were compared between the 2 groups in 6 months，1 year，2 years，3 years and 5 years after operation.ResultsAfter treatment，the 6-month，1-year and 2-year recurrence rates of the treatment group and the control group had no statistical difference (P>0.05).but 3-year and 5-year recurrence rates had statistical difference(P<0.05).After 5 years，the rate of progression of the 2 groups had statistical difference (P<0.05).The incidence of adverse reactions in the experimental group compared with the control group，the difference was statistically significant (P<0.05).ConclusionGemcitabine combined with hydroxycamptothecine postoperative intravesical instillation has similar short-term effect as hydroxycamptothecine on the prevention of postoperative recurrence of primary non muscle invasive bladder cancer，but the long-term effect is significant，it is worthy of popularization.

Gemcitabine;Hydroxycamptothecine;Intravesical instillation;Non muscle invasive bladder cancer;Postoperative recurrence;Follow-up study

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:1835～1837)

276807 山东省日照市第二人民医院

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.11.028

R737.14

A

1001-5930(2017)11-1835-03

2017-06-06

2017-07-10)

(编辑：甘艳)