缺氧与高级别脑胶质瘤化疗抵抗和预后的关系及高压氧舱临床疗效的初步研究*

李春芳，张彩彩

（1.海南省海口市人民医院 高压氧科，海南 海口 570208；2.海南医学院第二附属医院神经外科，海南 海口 570311）

缺氧与高级别脑胶质瘤化疗抵抗和预后的关系及高压氧舱临床疗效的初步研究*

李春芳1，张彩彩2

（1.海南省海口市人民医院 高压氧科，海南 海口 570208；2.海南医学院第二附属医院神经外科，海南 海口 570311）

目的探究缺氧与人脑胶质瘤细胞化疗抵抗及患者预后的关系及高压氧舱在高级别脑胶质瘤患者中应用的疗效分析。方法体外使用氯化钴诱导人脑胶质瘤细胞U251缺氧状态，蛋白印迹法（Western blot）检测细胞中缺氧标志物缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的变化，噻唑蓝（MTT）染色法检测U251细胞替莫唑胺（TMZ）的半抑制浓度（IC50）的变化。逆转录PCR（RT-PCR）检测患者高级别脑胶质瘤组织中HIF-1α的表达特征，比较与正常脑组织及低级别脑胶质瘤组织表达的差异，临床上采用Kaplan-Meier生存分析法分析高压氧舱治疗与高级别脑胶质瘤患者预后的相关性，同时分析患者HIF-1α的表达与未行高压氧舱治疗的患者预后的相关性。结果体外成功诱导U251细胞的缺氧状态，Western blot结果示U251-ol的HIF-1α表达水平高于对照细胞（U251-control），MTT结果显示，U251-ol细胞TMZ的IC50值高于U251-control（P＜0.05）。RT-PCR结果示高级别脑胶质瘤HIF-1α的表达高于正常脑组织及低级别脑胶质瘤组织（P＜0.05）。Kaplan-Meier生存分析结果示行高压氧舱治疗的高级别脑胶质瘤患者2年内预后优于未行高压氧舱治疗的患者（P＜0.05），但长期随访差异无统计学意义（P＞0.05）。未行高压氧舱治疗的高级别脑胶质瘤患者中，高表达HIF-1α的患者相比低表达的患者预后不良，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论缺氧可促进脑胶质瘤细胞化疗抵抗的形成，且不利于患者预后，高压氧舱能有效改善脑胶质瘤组织的缺氧状况，有效提高患者短期预后情况，是值得推广的辅助治疗方式。

缺氧；缺氧诱导因子-1；高级别脑胶质瘤；化疗抵抗；预后

人脑胶质瘤是最常见的颅内原发性肿瘤，约占全部中枢神经系统肿瘤的40%[1]，其中，又分化不良的高级别脑胶质瘤占多数，其增殖侵袭能力强，多数患者病情进展迅速，虽然手术联合放、化疗等综合治疗的方式能有效提高患者短期生存率，但由于脑功能结构的特殊性对手术范围的限制及肿瘤细胞放、化疗的局限性，导致其容易复发，患者5年生存率＜5%[2]。近年许多研究指出，缺氧状态对多种恶性肿瘤的发生、发展起到关键作用[3-4]，但缺氧与高级别脑胶质瘤的关系尚不明确，本研究拟通过体外实验及生存分析等手段，探究缺氧及缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor-1，HIF-1α）与高级别脑胶质瘤恶性程度、化疗抵抗及患者预后的关系，同时分析高压氧舱对高级别脑胶质瘤疗效，为高压氧舱在恶性胶质瘤中的应用提供研究基础及依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年3月-2014年9月本院神经外科收治的78例脑胶质瘤患者。其中，男性43例，女性35例；年龄 24～66岁，平均（41.5±12.8）岁；体重43.5～81.0 kg，平均（63.7±13.1）kg；脑胶质瘤分级以世界卫生组织2007年公布的神经系统肿瘤分类标准为依据[5]，本研究中Ⅰ级患者7例，Ⅱ级患者14例，Ⅲ级患者18例，Ⅳ级患者39例，其中，Ⅰ级和Ⅱ级为低级别胶质瘤组，Ⅲ级和Ⅳ级为高级别胶质瘤组。57例高级别脑胶质瘤患者中行高压氧舱辅助治疗的患者24例，作为本研究的观察组。其中，男性14例，女性10例；年龄27～61岁，平均（41.6±13.5）岁；体重 43.5～76.0 kg，平均（62.9±14.8）kg。未行高压氧舱辅助治疗的患者33例，作为本研究的对照组。其中，男性18例，女性15例；年龄26～66岁，平均（42.9±11.8）岁；体重 46.0～81.0 kg，平均（64.3±13.6）kg。两组患者性别比例、年龄及体重差异无统计学意义（P＜0.05）。所有患者均为初发初治的原发脑胶质瘤，入院前未经过任何形式的抗肿瘤治疗，高级别脑胶质瘤患者显微手术后行三维适形放疗联合替莫唑胺（temozolomide，TMZ）化疗处理，手术切取的78例胶质瘤病理标本及同时期因脑外伤入院的18例患者的正常脑组织作为对照组，取材后置于冻存管中液氮保存。

1.2 实验仪器及材料

1.2.1 实验仪器ECO1.5超净工作台（美国Thermo Scientific公司），生化培养箱（美国Thermo Scientific公司），DM500光学显微镜（德国Leica公司），高速冷冻离心机（德国Eppendorf公司），Nanodrop 2000c超微量分光光度计（美国Thermo Scientific公司），多孔酶标仪（美国Molecular Devices公司），电泳仪、转膜仪及GelDoc XR凝胶成像仪（美国Bio-Rad公司），7500 Real-time PCR仪（美国 Applied Biosystems公司），移液器（德国Eppendorf公司）等。

1.2.2 实验材料6孔板、6 cm及10 cm培养皿（美国Corning公司），移液枪头（美国Invitrogen公司），1.5 ml离心管（德国 Sigma公司），15 ml离心管（江苏省无锡耐思生物科技有限公司），聚偏氟乙烯膜（PVDF膜，德国Millipore公司）等。氯化钴CoCl2（德国Sigma公司），DMEM培养基及胎牛血清（fetal bovine serum，FBS）、胰蛋白酶（美国 Thermo Scientific Hyclone公司），30%聚丙烯酰胺（美国Thermo Scientific公司），MTT细胞增殖及细胞毒性检测试剂盒、四甲基乙二胺、过硫氨酸及蛋白酶抑制剂cocktail（德国Sigma公司），十二烷基硫酸钠、甲醇、异丙醇及无水乙醇等（北京国药集团化学试剂有限公司），RNA提取试剂RNAiso Reagent、RNA逆转录试剂盒及SYBR Green核酸荧光染料（日本TaKaRa公司），无核酶水（美国Invitrogen公司），细胞裂解液Cell lysis buffer及BCA蛋白浓度测定试剂盒（海门碧云天生物技术研究所），HIF-1α抗体（ab113642，美国Abcam公司），鼠二抗（ab6728，美国Abcam公司）。

1.3 治疗方法

对照组患者术后行放、化疗综合治疗方案：①化疗方案：术后第3周开始第1周期化疗，口服TMZ 150 mg/m2体表面积，1次/d，连用5 d；第2至 5周期口服TMZ 200 mg/m2体表面积，1次/d，连用5 d；②放疗方案：根据工作站对磁共振薄层增强扫描图像的三维重建，为患者制定放射治疗计划，单次分割剂量根据不同肿瘤大小而异，≤5 cm胶质瘤4～6Gy/次，照射9～15次，＞5cm胶质瘤3～4Gy/次，照射15～18次；③高压氧治疗方案：在口服TMZ前2 h行高压氧治疗，治疗稳压吸氧时长为1 h，压力为0.2 MPa，高压氧治疗后1 h内口服TMZ。对患者每2月进行1次随访。

1.4 细胞培养及缺氧诱导

本研究人脑胶质瘤细胞U251（购自北京北纳生物技术研究院），使用含10%FBS的DMEM培养基培养，培养环境：37℃，5%二氧化碳CO2，相对湿度100%。U251缺氧细胞（U251 oxygen lack，U251-ol）及 U251对照细胞（U251-control）的诱导：接种2×105个/孔的U251细胞于10 cm培养皿中，待细胞生长至融合度为50%时，诱导U251-ol细胞的培养基中加入终浓度为50 μmol/L的碳酸氯（COCl2），对照组加入同等体积的磷酸盐缓冲液，处理24 h后收集细胞于1.5 ml离心管中。

1.5 Western blot检测细胞HIF-1α的蛋白表达

将诱导完成的U251细胞消化离心后去上清液，（500 μl cell lysis buffer+55 μl 10×cocktail）冰上裂解 2 h，15 000 r/min，4℃离心 15min，收集上清液BCA法检测蛋白浓度，取50 μg蛋白行10%聚丙烯酰胺凝胶电泳，250 mA稳流湿转PVDF膜2 h，剪取目的条带10%脱脂奶粉封闭2 h，HIF-1α抗体4℃孵育过夜，孵育浓度为1∶1 000，第2天PBST漂洗膜3次，5 min/次，鼠二抗孵育1 h，孵育浓度为1∶2 000，PBST漂洗膜3次，5 min/次，发光液曝光显影，Image Lab 4.2检测印记吸光度，待测蛋白样品吸光度值与内参基因β-actin吸光度值的比值为样品相对吸光度。

1.6 MTT检测细胞TMZ IC50值的变化

诱导方法同前，将U251-ol细胞及U251-control细胞，以2×103个/孔接种至96孔板中，37℃，5%CO2培养12 h后（期间仍持续诱导），弃上清，加入不同终浓度的TMZ与（DMEM＋10%FBS）的混合液，总体积 200μl/孔，TMZ 浓度设置为：0.5、1.0、2.0、4.0、8.0、16.0 及 32.0 μg/ml，在相应浓度下处理24 h，弃去原培养液，将MTT溶液与培养基以1∶9的比例混合后加入孔中，避光孵育1 h，多孔板酶标仪检测570 nm处吸光度。绘制细胞生存曲线，计算细胞半抑制浓度（half maximal inhibitory concentration，IC50）。

1.7 逆转录PCR检测患者组织中HIF-1α的mRNA表达

液氮中取出组织并研磨成粉末，取30 mg加入1 ml RNAiso Reagent试剂，冰上裂解5 min，Trizol法抽提总RNA，50 μl无核酶水稀释RNA沉淀并混匀，37℃促溶，5 min。Nanodrop 2000超微量分光光度计检测RNA浓度。取1 μg总RNA行逆转录，得到cDNA模板无核酶水稀释至500 μl。逆转录PCR（reverse trans cription PCR，RT-qPCR）体系配置10 μl SYBR Green 核酸荧光染料，5 μl（10 ng）模板cDNA及5μl引物加入，置于Applied Biosystems 9700 PCR仪中进行定量分析，PCR反应条件：95℃预变性 30 min，95℃变性 5 min，60℃退火 1 min，95℃延伸1 min，共40个循环。内参基因β-actin引物：正向引物5'-TGTGGGCATCAATGGATTTGG-3'；反向引物5'-ACACCATGTATTCCGGGTCAAT-3'。扩增大小186 bp；HIF-1α引物：正向引物5'-CAGAA TGCTCAGAGAAAGCG-3'；反向引物 5'-TGGTCAGC TGTGGTAATCCA-3'。扩增大小 264 bp，HIF-1α 的相对浓度与内参基因的相对浓度比值作为目的基因mRNA的相对表达量。

1.8 统计学方法

数据分析采用SPSS 19.0统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，行t检验或方差分析，两两比较用SNK-q检验，Kaplan-Meier法绘制生存曲线，Log-Rank（Mantel-Cox）检验两组患者预后，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 U251-ol细胞、U251-control细胞 HIF-1α蛋白表达的比较

Western blot结果显示，U251-ol细胞 HIF-1α的蛋白表达水平高于对照细胞U251-control，U251-ol细胞HIF-1α的相对吸光度值为（0.562±0.076），U251-control的吸光度值为（0.159±0.022），经t检验，差异有统计学意义（t=5.180，P=0.006），U251-ol细胞HIF-1α的吸光度值高于U251-control组。见图1。

图1 U251-ol细胞与U251-control细胞HIF-1α蛋白表达的比较

2.2 U251-ol细胞及 U251-control细胞 TMZ IC50值的比较

MTT结果显示U251-ol细胞TMZ的IC50值为（3.376±0.365）μg/ml，U251-control细 胞 TMZ 的IC50 值（2.468±0.251）μg/ml，经t检验，差异有统计学意义（t=9.190，P=0.000），U251-ol细胞 TMZ 的IC50值高于U251-control组。见图2。

图2 U251-ol细胞与U251-control细胞TMZ IC50值的比较

2.3 临床组织样本HIF-1α表达特征

RT-PCR结果显示，高级别脑胶质瘤组织中HIF-1α 的 mRNA 表达为（0.164±0.009），低级别脑胶质瘤为（0.102±0.011），正常脑组织为（0.084±0.011），经方差分析，3组HIF-1α的mRNA表达水平（F=9.380，P=0.000），经 SNK-q两两比较，高级别脑胶质瘤表达水平高于正常脑组织及低级别脑胶质瘤（P＜0.05），而低级别脑胶质瘤与正常脑组织比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见图3。

图3 临床组织样本中HIF-1α mRNA表达的比较

2.4 高压氧舱辅助治疗对高级别脑胶质瘤患者预后的影响

对行高压氧舱辅助治疗的观察组患者及未行高压氧舱辅助治疗的对照组患者进行随访，并绘制Kaplan-Meier生存曲线，结果显示高压氧舱辅助治疗能够改善患者两年内的预后情况[＾HR=0.359（95%CI：0.131，0.983）P=0.022]，但对患者长期疗效欠佳[＾HR=0.513（95%CI：0.309，1.268）P=0.217]。见图 4。

2.5 HIF-1α的表达量与高级别脑胶质瘤患者预后的关系

根据高级别脑胶质瘤患者肿瘤组织中HIF-1α的表达量，将未行高压氧舱辅助治疗的33例高级别脑胶质瘤患者分为高表达HIF-1α组（＞平均相对表达量0.164）和低表达HIF-1α组（≤平均相对表达量0.164），Kaplan-Meier分析结果显示，高表达HIF-1α的患者预后相比低表达患者预后不良，差异有统计学意义[＾HR=0.369（95%CI：0.137，0.992）P=0.036]。见图 5。

图4 高压氧舱辅助治疗与患者预后的关系分析

图5 HIF-1α表达与患者预后的关系分析

3 讨论

能量代谢异常是恶性肿瘤的特征表现之一[6]，绝大多数恶性肿瘤生长迅速，当肿瘤体积＞1 mm时，血管提供的氧及能量将不足以维持肿瘤的需要，此时低氧环境将促进肿瘤细胞发生糖酵解，已有许多研究显示，糖酵解的发生与多种恶性肿瘤的增殖侵袭及化学耐药相关[7]。ZHOU等[8]的研究显示，脂肪酸合酶可通过促进乳腺癌细胞内的糖酵解，使其侵袭能力的增强。MUKHERJEE等[9]发现，胰岛素样生长因子1也可通过促进卵巢癌细胞的糖酵解介导细胞增殖能力增强。ZHANG等[10]在结直肠癌细胞中发现核糖体蛋白S7可通过抑制糖酵解使细胞增殖侵袭能力减弱。WOO等[11]在乳腺癌中证实，糖酵解可参与肿瘤细胞他莫昔芬耐药，同时提出HIF-1α的过度活化在其中发挥重要作用：HIF-1α的活化可促进糖酵解，使细胞乳酸等酸性代谢产物水平增加，产生的质子可拮抗弱碱性化疗药物的疗效。HIF-1α是肿瘤细胞缺氧时产生的一种核转录因子，其基因定位于染色体q14.24。近年有研究显示，其可通过促进肿瘤细胞糖酵解相关酶的表达，增强细胞糖酵解能力，使肿瘤细胞在内环境缺氧状态下能够维持生存，并促进肿瘤的恶性行为[12-14]。ZHANG[15]、SCHITO等[16]的研究及结论显示，HIF-1α可促进乳腺癌细胞的恶性行为，并对肿瘤干细胞的形成具有重要作用。TU等[17]的研究显示，HIF-1α同样可促进骨肉瘤细胞的恶性表型，其高表达不利于患者预后。AI[18]的研究发现，在卵巢癌细胞中下调HIF-1α的表达可提高细胞对顺铂的敏感性。上述研究均显示，缺氧及HIF-1α在恶性肿瘤发生、发展中起着重要作用，但其与人脑胶质瘤关系尚不明确，基于此，笔者对人脑胶质瘤中HIF-1α的表达特征及其与化疗抵抗、患者预后的关系进行探究，并在临床水平分析高压氧舱对高级别脑胶质瘤的疗效。

研究结果显示，体外诱导人脑胶质瘤细胞U251的缺氧状态后，细胞HIF-1α表达水平上升，同时细胞相对TMZ的IC50值升高，推测U251细胞缺氧发生时也可通过上调HIF-1α导致细胞糖酵解水平上调，产生的酸性代谢产物使细胞对TMZ耐药性增强，该推测笔者将通过进一步实验验证，改善缺氧肿瘤细胞外环境的酸碱平衡，探究其对细胞化疗抵抗能力的影响。同时观察高级别脑胶质瘤HIF-1α的表达高于其在低级别脑胶质瘤及正常脑组织中的表达，提示HIF-1α可能在高级别脑胶质瘤的发生、发展中发挥关键作用，笔者将通过进一步的体外实验，探究HIF-1α的确切生物学效应。进而在临床水平观察HIF-1α的高表达不利于高级别脑胶质瘤患者的预后，进一步说明缺氧对于高级别脑胶质瘤的促癌作用。在研究中采用高压氧舱对高级别脑胶质瘤患者进行辅助治疗，同时对患者进行长期随访，结果显示，患者2年内生存率提高，推测原因为：高压氧舱可在短时间提高血浆中的氧分压和氧饱和度，抑制肿瘤细胞内的糖酵解，减少细胞内环境中酸性产物的水平，使得肿瘤细胞短时间内对TMZ敏感性增强，此时患者行TMZ化学治疗，效果优于未行高压氧舱治疗的患者。但患者经过一段时间的TMZ治疗后，肿瘤细胞通过其他多种机制[19]不可避免的对TMZ耐药，故高压氧舱对患者长期生存率无提高。

综上所述，缺氧及HIF-1α与高级别脑胶质瘤的恶性程度、化疗抵抗及患者预后均存在密切关系，高压氧舱治疗能显著对抗缺氧引起的促癌作用，有利于患者短期预后，是值得推广的辅助治疗方式。

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The relationships of hypoxia with resistance to chemotherapy and prognosis of high-grade gliomas and study on clinical effect of hyperbaric oxygen therapy*

Chun-fang Li1,Cai-cai Zhang2
(1.Department of Oxygen,Haikou People's Hospital,Haikou,Hainan 570208,China;2.Department of Neurosurgery,the Second Affiliated Hospital of Hainan Medical University,Haikou,Hainan 570311,China)

ObjectiveTo explore the relationships of hypoxia with resistance to chemotherapy of human glioma cells and prognosis of high-grade gliomas,and to analyze the curative effect of hyperbaric oxygen therapy in high-grade glioma patients.MethodsIn vitro,cobalt chloride was used to induce hypoxia in human glioma cell line U251,Western blot assay was used to detect the expression of hypoxia inducible factor-1α (HIF-1α),which is the marker of hypoxia.thiazolyl blue (MTT)assay was used to detect the changes of half inhibitory concentration (IC50)of Temozolomide (TMZ)in the U251 cells.Fluorescence quantitative polymerase chain reaction (RT-PCR)was used to detect the expression character of HIF-1α in the high-grade glioma tissues,compared with that of normal brain tissue and low-grade glioma tissue.Kaplan-Meier survival analysis was used to analyze the correlation between hyperbaric oxygen therapy and prognosis of patients with high-grade gliomas,and the correlation between the expression of HIF-1α and prognosis of patients without hyperbaric oxygen therapy.ResultsIn vitro,the hypoxia of U251 cells was induced successfully.Western blot assay showed that HIF-1α of the hypoxia of U251 cells (U251-ol)was significantly higher than that of control cells (U251-control).MTT assay showed that IC50 of TMZ in the U251-ol line was significantly higher than that in U251-control (P＜0.05).Results of RT-PCR showed that the expression of HIF-1α in high-grade gliomas was significantly higher than that in normal brain tissue and low-grade gliomas.Kaplan-Meier survival analysis showed that the prognosis of patients with hyperbaric oxygen therapy was better than that of patients without hyperbaric oxygen therapy in the high-grade gliomas patients in two years (P＜0.05),but there was no significantly statistical difference in the long term (P＞0.05).The high-grade gliomas patients with high expression of HIF-1α who did not receive hyperbaric oxygen therapy had a poorer prognosis compared with the low-grade gliomas patients(P＜0.05).ConclusionsHypoxia can promote resistance to chemotherapy of glioma cells,and is not conducive to the prognosis.The hyperbaric oxygen theraphy can effectively reverse hypoxia in glioma tumor tissue,and improve the prognosis of patients.

hypoxia;hypoxia inducible factor-1α;high-grade glioma;chemotherapy resistance;prognosis

R459.6

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.30.014

1005-8982（2017）30-0077-06

2017-03-23

海南省自然科学基金（No：20158308）

（唐勇 编辑）