结节性皮肤狼疮黏蛋白病二例并文献复习

王亚如 施仲香 裴振环 刘永霞 周桂芝 杨宝琦

·论著·

结节性皮肤狼疮黏蛋白病二例并文献复习

王亚如1,2施仲香2裴振环2刘永霞2周桂芝2杨宝琦1,2

报告二例结节性皮肤狼疮黏蛋白病并对相关文献进行复习。病例1，男，42岁。面部、胸背部皮肤斑块结节2年；病例2，男，32岁。面部、胸背部、双上肢红色斑块、结节2个月。皮肤组织病理均示真皮胶原纤维间存在弥漫性分布的黏蛋白；抗核抗体(ANA)均为阳性；诊断为结节性皮肤狼疮黏蛋白病(NCLM)。

红斑狼疮； 结节性； 黏蛋白沉积

结节性皮肤狼疮黏蛋白病(nodular cutaneous lupus mucinosis，NCLM)又名丘疹结节性黏蛋白病(papulonodular mucinosis)，临床表现为红斑狼疮，患者皮肤上出现丘疹和结节，组织病理为真皮胶原纤维间黏蛋白弥漫性沉积。1954年Gold[1]首次报道，后由Nagashima等[2]于1985年将其命名为NCLM。至今，中英文文献报道的病例不足70例。国内报道更为少见，为进一步明确NCLM的临床特征和诊疗特点，本研究回顾山东省皮肤病医院诊治的2例NCLM及既往中文文献报道中资料基本完整者的临床资料、实验室检查结果、组织病理检查结果及诊疗方案等[3-11]，现将结果报道如下。

1 临床资料

例1，男，42岁。因面部、胸背部皮肤斑块结节2年就诊。2年前无明显诱因出现大小不等的红色斑块、结节，偶伴瘙痒，海水浴后皮疹加重，曾诊断为“痤疮、湿疹、硬皮病”等，外用药膏效果不佳。斑块、结节逐渐增多，于2016年11月来我院就诊。患者伴有四肢乏力，轻微酸痛，无口腔溃疡，无脱发。大小便未见异常。系统检查无异常。

皮肤科检查：面部、胸背部大小不等暗红色斑块、结节，斑块呈椭圆形或类圆形，结节为绿豆至蚕豆大，成簇或散在分布，稍高出皮肤表面，质地韧，有浸润感，无鳞屑(图1、2)。

实验室检查：白细胞计数11.27×109/L，IgG 20.15 g/L(7～16 g/L)，补体C3 0.88g/L(0.9～1.8 g/L)，ALT 86 U/L(0～41 U/L)，AST 60 U/L(0～42 U/L)，GGT为62 U/L(10～40 U/L)，GLU=6.48 mmol/L(3.9～6.1 mmol/L) ，CREA=88 μmol/L(3.9～6.1 μmol/L)，UA=560 μmol/L(214～488 μmol/L)， TG=3.99 mmol/L(0.56～1.7 mmol/L)，ANA(+)，滴度1∶100核均质性，抗SSA抗体(+++)，抗Rib．P抗体(+++)。尿常规无异常。甲功三项及甲状腺彩超未见明显异常。胸部皮损组织病理示：表皮轻度角化过度，真皮内胶原间较多黏液样物质沉积，真皮浅层、中层至深层血管、毛囊及汗腺周围少许单一核细胞浸润(图3)。直接免疫荧光显示表皮基底膜C3可疑阳性颗粒状沉积(图4)。阿新蓝染色可见胶原间较多黏液样物质沉积(图5)。诊断为结节性皮肤狼疮黏蛋白病。口服甲泼尼龙32 mg/d，羟氯喹0.2 g/d，治疗1个月后斑块、结节明显缩小，无新发皮损。半年后随访，皮疹消退且无复发。

图1 背部散发大小不等暗红色斑块、结节图2 治疗1个月后，皮损消退图3 表皮轻度角化过度，真皮内胶原间较多黏液样物质沉积，真皮浅层、中层至深层血管、毛囊及汗腺周围少许单一核细胞浸润(HE, ×100)图4 表皮基底膜C3可疑阳性颗粒状沉积(直接免疫荧光，×200)图5 胶原间较多黏液样物质沉积(阿新蓝染色，×40)

例2，男，32岁。因面部、胸背部、双上肢红色斑块、结节2个月来就诊。患者2个月前无明显诱因面部、胸背部出现大小不等的丘疹、结节，继而发展为斑块。无自觉症状，无明显光敏，无口腔溃疡，无脱发。无相关家族史。大小便未见异常。系统检查无异常。

皮肤科检查：面部、胸背部及双上肢可见绿豆至黄豆粒大红斑结节，触之有浸润感，双上肢散在绿豆大丘疹，部分伴鳞屑及中央凹陷(图6、7)。

实验室检查：ALT 86 U/L(0～41 U/L)，GLU=6.33 mmol/L(3.9～6.1 mmol/L)，TG=6.04 mmol/L(0.56～1.7 mmol/L)，HDL 0.4 mmol/ L(0.78～2 mmol/L)，LDL=1.55 mmol/L(2.27～3.36 mmol/L)其他生化指标及血常规无异常。ANA(+)，滴度1∶1000胞浆颗粒型，RNP/Sm(++)，Sm(+)，抗SSA抗体(+)，抗Rib．P抗体(+++)，抗线粒体M2(+++)。

取前胸部皮损行组织病理检查示：表皮轻度角化过度，表皮变薄，真皮浅层血管周围少许淋巴细胞浸润，散在噬色素细胞(图8)。直接免疫荧光：表皮细胞间及基底膜IgG、C3、IgM、IgA阴性(图9)。阿新蓝染色可见胶原间较多黏蛋白沉积(图10)。诊断：结节性狼疮黏蛋白病。患者拒绝接受治疗后失访。

图6、7 躯干及上肢散在分布绿豆粒大丘疹，部分伴鳞屑及中央凹陷

图8 表皮轻度角化过度，表皮变薄，真皮浅层血管周围少许淋巴细胞浸润，散在噬色素细胞(HE, ×40)图9 表皮细胞间及基底膜IgG、C3、IgM、IgA阴性(直接免疫荧光,×100)图10 胶原间较多黏蛋白沉积(阿新蓝染色,×100)

2 讨论

皮肤黏蛋白病是以真皮组织间隙中存在黏蛋白沉积为特征的疾病，又分为原发性和继发性[12]。一些继发性黏蛋白沉积与红斑狼疮有关如NCLM，甚至为其首发症状。NCLM好发于中年男性，通过中国知网和万方数据库对中文文献进行检索，共检索出相关文献13篇，其中病例资料齐全和诊断明确者共9例[3-11]，与本篇报道共11例，其平均年龄为(34.9±12.38)岁，男女比为5∶6，与既往文献报道略有不同，可能与种族差异或病例数较少有关。

NCLM的病因尚不清楚，有研究结果显示，红斑狼疮患者血清中循环自身免疫抗体滴度水平与NCLM皮损黏蛋白量呈正相关，可能是血清中免疫球蛋白或细胞因子(人白细胞抗原B8、DR3单倍型等)的免疫应答，刺激真皮成纤维细胞增多，导致异常并释放过多黏蛋白[13]。激素水平的紊乱或雄激素也可能导致NCLM，妊娠会导致体内激素水平改变[3]，另Sonntag[14]等在文献复习中发现NCLM在SLE中男女发生率为18∶13，表明NCLM更易发生在男性，与SLE不同。此外，日光照射会引起并加重皮损，本组病例中约半数患者有光敏性。Sugiura等[15]联合他克莫司成功治疗NCLM，他克莫司是T细胞抑制剂，故本病的发生也可能与T细胞有关。

NCLM的皮损多位于面部，胸背部及双上肢，头部及双下肢少见[3,8,11,16-19]。皮损多散在分布呈肤色或淡(暗)红色绿豆至枣状大小的丘疹或结节，可融合成鸡蛋大，伴有不同程度瘙痒或疼痛，部分皮损可伴有鳞屑或中央萎缩凹陷，少数成明显盘状损害。

NCLM是一种少见的疾病，但是Rongioletti等[20]报道其在红斑狼疮患者中发生率为1.5%。系因红斑狼疮患者多伴随黏蛋白沉积，当沉积量多时方可表现为皮肤损害。部分患者发生在红斑狼疮之前，部分处于红斑狼疮的活动期且仅有皮肤表现[14]。国内报道中6例发生于红斑狼疮前，5例在红斑狼疮诊断(3例系统性红斑狼疮，1例盘状红斑狼疮，1例狼疮肾炎)后出现，且有2例明确在系统性红斑狼疮的活动期内。有学者认为NCLM患者中成纤维细胞过度产生黏蛋白是对SLE炎症反应的免疫应答，所以NCLM可以反映SLE的活动性及严重程度[21]。约80%红斑狼疮患者伴有NCLM可发展为SLE，最容易累及肾脏及肌肉骨骼系统[18]。除2例仅表现为皮肤症状外，约50%的患者有光敏现象和关节症状，脱发、口腔溃疡、发热也较常见，男女无明显差异(表1)。仅有1例出现蛋白尿，其余尿常规均正常，Ortiz等[22]研究发现NCLM病人虽血尿素氮和肌酐正常，但肾活检提示狼疮性肾炎，所以在常规查体未发现异常的情况下，也要注意潜在疾病可能性。

表1 11例NCLM皮损外伴随症状 例

从表2中可看出，NCLM患者中抗dsDNA抗体和抗SSB抗体阳性率略低于SLE阳性率，抗SM和抗SSA抗体阳性率高于SLE的阳性率。其差异原因可能是NCLM与红斑狼疮活动程度而影响了抗体滴度，或引起NCLM的红斑狼疮类型不同导致抗体阳性率不同，也可能是纳入研究的病例偏少，对结果产生了一定的偏倚。 所以不能明确NCLM实验室抗体检查结果与肾炎的关联性。NCLM患者组织病理学检查多见表皮角化过度及/或表皮变薄，部分伴有液化变性，典型特点是真皮乳头层内胶原间隙增宽，贯穿着胶原纤维束且富含丰富的黏蛋白，成弥漫性分布，可伴有血管周围淋巴细胞浸润。直接免疫荧光部分可能显示免疫球蛋白(IgG和IgM)和补体C3在真皮表皮交界处呈线状或颗粒状沉积，部分有狼疮带形成[12]。

表2 实验室抗体指标

NCLM易与部分皮肤黏蛋白沉积混淆，如黏液水肿性苔藓、肿胀性红斑狼疮、网状红斑黏蛋白沉积和胫前/广义黏液性水肿、结节性筋膜炎、硬皮病、皮肌炎等[14]。因而NCLM的诊断需要综合考虑病史、临床表现、实验室检查及组织病理学等检查结果。尤其黏液水肿性苔藓与肿胀性红斑狼疮，应特别注意与本病相鉴别[24]。

NCLM目前尚未形成统一的治疗标准。10例患者中均首选系统性使用糖皮质激素，15～30 mg/d治疗0.5～3个月皮损及临床症状均明显改善，此外也可与抗疟药物联合使用治疗NCLM。另皮损内注射透明质酸酶，口服他克莫司、维 A酸、环磷酰胺、甲氨蝶呤或血浆置换及外科手术如皮肤磨削术、激光或切除术等也有一定效果[14]。

NCLM是系统性红斑狼疮、盘状红斑狼疮及亚急性皮肤红斑狼疮的一种特殊皮肤表现，对NCLM的丘疹结节，局部用药或切除效果欠佳且容易复发[14,21]。如系统性治疗，大部分患者系统应用糖皮质激素治疗，用药3个月内NCLM症状和皮损收到显著疗效，实验室检查也得到改善，迄今无复发。20%患者对抗疟药物治疗有效[25]。极少数患者的皮损对抗疟药物及局部或系统性使用糖皮质激素均无效[26,27]。近年来更多的检查技术用于NCLM的诊疗，多光子显微镜可定量分析表皮的显微结构、真皮胶原和弹性蛋白的含量和分布特征，可望用来研究NCLM病因及发病机制、评估疗效及寻找最佳的治疗手段[28]。

[1] Gold SC. An unusual papular eruption associated with lupus erythematosus[J]. Br J Dermatol，1954，66(12):429-433.

[2] 杨东生.结节性皮肤狼疮粘蛋白沉积症[J].国外医学.皮肤病学分册,1991,2:113.

[3] 李兰英.妊娠诱发红斑狼疮性结节性黏蛋白症1例[J].中国皮肤性病学杂志,2000,14(05):50-51.

[4] 谢志强.结节性皮肤狼疮黏蛋白病1例[J].临床皮肤科杂志,2003,32(2):87-88.

[5] 马东来,方凯.结节性皮肤狼疮性黏蛋白病[J].临床皮肤科杂志,2006,35(7):427-429.

[6] 王燕.结节性皮肤狼疮黏蛋白病[J].临床皮肤科杂志,2007,36(7):441-442.

[7] 乌日娜,张巧丽.结节性皮肤狼疮黏蛋白病1例[J].中国皮肤性病学杂志,2012,26(5):428-429.

[8] 闫建军.结节性皮肤狼疮黏蛋白病1例[J].临床皮肤科杂志,2012,41(10):617-618.

[9] 蒋安.结节性皮肤狼疮黏蛋白病1例[J].临床皮肤科杂志,2013,42(5):309.

[10] 何剑萍.结节性皮肤狼疮黏蛋白病1例报道[J].全科医学临床与教育,2014,12(4):465-467，481.

[11] 梁俊梅.结节性皮肤狼疮黏蛋白病1例[J].临床皮肤科杂志,2016,45(7):525-527.

[12] Rongioletti F, Rebora A. Cutaneous mucinoses: microscopic criteria for diagnosis[J]. Am J Dermatopathol,2001,23(3):257-267.

[13] Pandya AG, Sontheimer RD, Cockerell CJ, et al. Papulonodular mucinosis associated with systemic lupus erythematosus: possible mechanisms of increased glycosaminoglycan accumulation[J]. J Am Acad Dermatol,1995,32(2 Pt 1):199-205.

[14] Sonntag M, Lehmann P, Megahed M, et al. Papulonodular mucinosis associated with subacute cutaneous lupus erythematosus[J]. Dermatol Basel Switz,2003,206(4):326-329.

[15] Sugiura K, Tanahashi K, Muro Y, et al. Cutaneous lupus mucinosis successfully treated with systemic corticosteroid and systemic tacrolimus combination therapy[J]. J Am Acad Dermatol,2013,69(4):200-202.

[16] Lee WS, Chung J, Ahn SK. Mucinous lupus alopecia associated with papulonodular mucinosis as a new manifestation of lupus erythematosus. Int J Dermatol,1996,35(1):72-73.

[17] Kanda N, Tsuchida T, Watanabe T, et al. Cutaneous lupus mucinosis: a review of our cases and the possible pathogenesis[J]. J Cutan Pathol,1997,24(9):553-558.

[18] Ausavarungnirun R, Srisuttiyakorn C. Papulonodular mucinosis in a suspected systemic lupus erythematosus patient[J]. J Med Assoc Thail Chotmaihet Thangphaet,2014,97(2):239-242.

[19] Shekari AM, Ghiasi M, Ghasemi E, et al. Papulonodular mucinosis indicating systemic lupus erythematosus[J]. Clin Exp Dermatol,2009,34(8):558-560.

[20] Rongioletti F, Rebora A. The new cutaneous mucinoses: a review with an up-to-date classification of cutaneous mucinoses[J]. J Am Acad Dermatol,1991,24(2 Pt 1):265-270.

[21] Hashimoto T, Satoh T. Papulonodular mucinosis with interstitial granulomatous dermatitis-like histological changes in a male patient with systemic lupus erythematosus[J]. J Dermatol,2017,44(3):349-350.

[22] Ortiz VG, Krishnan RS, Chen LL, et al. Papulonodular mucinosis in systemic lupus erythematosus[J]. Dermatol Online J,2004,10(2):16.

[23] Young KA, Terrell DR, Guthridge JM, et al. Smoking is not associated with autoantibody production in systemic lupus erythematosus patients, unaffected first-degree relatives, nor healthy controls[J]. Lupus,2014,23(4):360-369.

[24] Rodriguez-Camncho C, Bielsa I. Lupus erythematosus tumidus：a clinical entity still being defined[J]. Actas Dermosifiliogr,2011,102(9)：668-674.

[25] Lowe L, Rapini RP, Golitz LE, et al. Papulonodular dermal mucinosis in lupus erythematosus[J]. J Am Acad Dermatol,1992,27(2 Pt 2):312-315.

[26] Kennedy C, Gold SC, Moss R. Systemic lupus erythematosus with an unusual papular eruption[J]. Br J Dermatol,1979,101(17):51-53.

[27] Fowler JF, Callen JP. Cutaneous mucinosis associated with lupus erythematosus[J]. J Rheumatol,1984,11(3):380-383.

[28] Zhu X, Lin L, Yu H, et al. Visualization of epidermal and dermal alteration in papulonodular mucinosis by multiphoton microscopy[J]. Scanning,2013,35(1):22-27.

Nodularcutaneouslupusmucinosis:twocasesreportandliteraturereview

WANGYaru1,2,SHIZhongxiang2，PEIZhenhuan2，LIUYongxia2，ZHOUGuizhi2,YANGBaoqi1,2.

1.SchoolofMedicineandLifeSciences,JinanUniversityShandongAcademyofMedicalSciences,Jinan250062,China; 2.ShandongProvincialInstituteofDermatologyandVenereology,ShandongAcademyofMedicalSciences,Jinan250022,China

YANGBaoqi,E-mail:baoqiyang@126.com

Two patients with nodular cutaneous lupus mucinosis(NCLM)were reported and the relevant literature was reviewed. Patient one was a 42-year-old male, who presented with erythema and nodule lesions on his face, chest and back for 2 years. Patient two was a 32-year-old male, who presented with nodules and plaque on his face, chest, back and upper limbs for 2 months. Histopathologic examine showed a diffuse deposition of mucin between collagen bundles of dermis. Antinuclear antibodies were positive in the two patients. The diagnosis of nodular cutaneous lupus mucinosis (NCLM) was made.

lupus erythematosus; nodular; mucinosis

山东省重点研发计划项目(编号：2015GSF118126)

1济南大学山东省医学科学院医学与生命科学学院，山东 济南，250062 2山东省医学科学院山东省皮肤病性病防治研究所(山东省皮肤病医院)，山东 济南，250022

杨宝琦，E-mail：baoqiyang@126.com

(收稿：2017-08-11 修回：2017-10-10)