慢性阻塞性肺疾病合并缺血性心脏病的新理念

成孟瑜 许建英

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慢性阻塞性肺疾病合并缺血性心脏病的新理念

Newconceptofchronicobstructivepulmonarydiseaseandischemicheartdisease

成孟瑜 许建英

许建英，女，山西医学科学院 山西大医院呼吸与危重症医学科主任，医学博士，主任医师，教授，国家政府特殊津贴获得者，山西省名医。兼任中华医学会内科学分会委员，中华医学会呼吸病学分会委员、慢性阻塞性肺疾病学组成员，中国医师协会呼吸医师分会委员，山西省医学会呼吸病专业委员及青年委员会主任委员，山西省医学会呼吸医师分会副会长，山西省应急管理专家等学术职务。现承担多项国家级和省部级科研项目，其中包括国家自然科学基金2项，卫生部卫生公益性行业科技专项合作1项，山西省自然科学基金2项。已发表包括SCI在内的学术论文80余篇。30多年来一直从事医疗、教学和科研工作，擅长呼吸系统的常见病与疑难重症的诊断与治疗，以及气管镜检查治疗技术。曾荣获山西省“五一”劳动奖章、省卫生系统有突出贡献人才、山西省巾帼建功标兵等荣誉称号。

肺疾病，慢性阻塞性； 缺血性心脏病； 冠状动脉钙化积分； 颈动脉内膜中层厚度

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一种常见的可以预防和治疗的疾病，以持续存在的气流受限和呼吸系统症状为特征，与有害气体或者颗粒引起的气道和/或肺泡的异常有关[1-2]。COPD目前居全球死亡原因的第四位，在中国 40岁以上人群中COPD患病率为8.2%。到2020年，预测COPD将导致全球每年约600万人死亡，成为世界第三大死亡病因。COPD患者肺功能进行性恶化，且易合并心血管疾病、肺癌等，从而显著影响患者的生活质量，增加患者的病死率。

吸烟是COPD最主要的危险因素之一，几乎所有的吸烟者都存在与吸烟数量以及吸烟时间相关的肺功能的持续性减退，吸烟同样是心血管疾病的危险因素之一[3]。COPD常常与心血管疾病如缺血性心脏病、心力衰竭、心律失常、外周性血管疾病和高血压并存，对其预后有明显的影响[4]。研究表明COPD患者与年龄相匹配的对照组相比，去除吸烟的因素，仍然有2～3倍的心血管疾病的发病风险，系统性炎症反应和氧化应激反应是COPD患者发生动脉粥样硬化进而导致心血管疾病的重要机制[5]。一项在日本包括17个心脏中心参与的前瞻性多中心研究，共纳入了995例有吸烟史的心脏病患者，发现27%患者肺功能检测符合慢阻肺的诊断标准，而这些患者中87.7%此前并未诊断COPD[6]。心血管合并症可以存在于任何严重程度的COPD患者，并且对预后产生严重的影响。但是在临床中却常常未被诊断和治疗。有研究报道40%左右的轻到中度COPD患者死于心血管疾病，这一比例比死于呼吸衰竭的患者高出8～10倍[4-5]。通过5年的随访发现，COPD合并缺血心脏病、心力衰竭等疾病的患者有更高的住院率和病死率。

一、COPD合并缺血性心脏病的概述

缺血性心脏病，也称冠状动脉粥样硬化性心脏病，简称冠心病，是指冠状动脉(冠脉)发生粥样硬化引起管腔狭窄或闭塞，导致心肌缺血缺氧或坏死而引起的心脏病。缺血性心脏病是COPD患者最常见的心血管合并症[2]。有研究指出与普通人群相比，COPD患者合并缺血性心脏病特别是急性冠脉综合征的风险明显增高[7]，COPD急性加重期患者心肌梗塞的风险可增加2.3倍[8]。对于既往出现过ST段抬高型心肌梗塞的COPD患者，急性加重期再次出现心梗的风险明显增高而且死亡风险增高4倍以上[9]。COPD患者FEV1每下降10%，心血管疾病的死亡风险增加28%，非致命性的冠脉事件的发病率增加20%[10]。COPD与缺血性心脏病之间的相关性独立于其它心血管疾病危险因素如吸烟、高胆固醇血症、高血压和身体质量指数(body mass index, BMI)。COPD患者常常存在活动后的缺氧、较高的静息状态的心率、血管舒张能力受损、神经体液因素等都会引起或者加重缺血性心脏病。缺血性心脏病患者动脉粥样斑块中活化的免疫细胞会产生大量的细胞因子如干扰素-γ、白介素-1(interleukin-1, IL-1)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、IL-6等和急性期炎症蛋白如纤维蛋白原、C-反应蛋白等，这些细胞因子和蛋白同样也参与了COPD的系统性炎症反应[11-12]。

二、COPD合并缺血性心脏病的病理生理机制

尽管大量的证据提示COPD和缺血性心脏病密切相关，但是二者之间潜在的发病机制尚未完全阐明，其可能与以下病理生理机制有关。

1. 系统性炎症反应和氧化应激： 对于心血管系统，系统性的炎症反应可以引起血管的组织损伤以及异常的免疫系统活化[13]。众多研究提示免疫细胞和炎症介质参与了动脉粥样硬化斑块的形成、进展和破裂[13]。动脉粥样硬化开始于血管内皮的受损，常常由多种有害因素诸如高胆固醇血症、香烟烟雾、高血压、糖尿病、氧自由基等参与[14]。内皮功能受损导致内皮屏障破坏，内皮细胞开始过表达表面黏附分子，促进白细胞和氧化的低密度脂蛋白颗粒进入动脉血管壁[15]。大量细胞因子和生长因子趋化单核细胞进入斑块进而分化为巨噬细胞和泡沫细胞[15]。随后血清中的高密度脂蛋白、氧化的低密度脂蛋白、热休克蛋白等进一步刺激炎症细胞，导致T淋巴细胞的聚集和活化,这种在斑块组织中的免疫反应是动脉粥样硬化进展和斑块破裂的重要原因[13]。

和动脉粥样硬化一样，系统性的炎症反应和氧化应激相互促进，共同引起气道的重塑和肺组织的破坏。巨噬细胞、白细胞和树突状细胞释放大量的细胞因子如TNF-α、IL等引起一系列的炎症反应，随后炎症反应引起大量蛋白酶和氧化物质释放[16-17]。这一复杂的炎症反应的过程，最终导致黏液的大量分泌、肺气肿的形成、细支气管壁的纤维化、气道壁的增厚和重塑、纤毛清除功能受损和弥散功能下降[16-17]。

大量蛋白酶的释放导致蛋白酶-抗蛋白酶失衡，进而引起COPD患者肺组织破坏出现肺气肿。同时，基质金属蛋白酶和中性粒细胞弹性蛋白酶可以引起粥样硬化斑块的纤维帽受损，进而引起斑块破裂[16]。由此可见，慢性系统性炎症反应和反复的炎症损伤修复导致的组织结构性的改变共同参与了缺血性心脏病动脉斑块的形成、发展、破裂和慢性气道炎症以及肺气肿的发生和进展。

2. 血小板活性下降： COPD相关的系统性炎症反应状态严重影响血小板的活性以及对抗血小板药物的反应性。事实上，作为炎症反应的结果，COPD患者存在血小板容积下降和血小板数量增加[18]。血小板高反应性的患者即便进行经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention, PCI)或者支架植入术，也预示其预后不良[19]。研究发现在COPD患者中同样存在血小板高反应性，这与患者的年龄、性别、心血管危险因素和缺血性心脏病的临床表现无关。对于COPD患者给予日常的抗血小板治疗(阿司匹林+氯吡格雷)，发现与非COPD患者相比，COPD患者存在对药物的反应性下降[20]。

3. 动脉硬化： COPD由于多种原因，如血压升高、严重的炎症反应、冠状动脉钙化、老龄化、蛋白酶-抗蛋白酶失调、严重缺氧等等，导致严重的动脉硬化。多项研究表明动脉硬化与COPD的GOLD分级密切相关，对于GOLD 3-4级的患者存在更加严重的动脉硬化，是心血管事件和病死率的独立危险因素[21-23]。

三、COPD合并缺血性心脏病的预测指标

1. 冠状动脉钙化积分： 冠状动脉钙化是缺血性心脏病如冠心病的特征性表现，也是冠状动脉粥样硬化进展过程的一部分。多个研究报道了冠状动脉钙化积分(coronary artery calcification score, CACS)与血管狭窄程度的相关性[24-26]。心电图同期的多层螺旋CT通过计算CACS能够明确诊断冠状动脉粥样硬化。CACS>0对动脉粥样硬化斑块形成的诊断特异性达100%，但是并不能特异性地诊断阻塞性冠脉疾病，因为斑块可能还存在于血管内膜。CACS>100的患者被认为是冠状动脉粥样硬化的高风险患者，CACS>400则认为存在阻塞性冠状动脉粥样硬化性心脏病。一项研究纳入了942例患者，其中COPD患者为672例。通过螺旋CT计算CACS值，结果发现COPD患者与吸烟及非吸烟的对照组相比，CACS值明显增高，CACS值与COPD患者的年龄、吸烟年包数、六分钟步行距离、mMRC评分以及循环中的IL-6、IL-8等有关，三年后对所有患者进行随访，发现其中死亡的COPD患者CACS明显增高，提示CACS对COPD患者合并冠心病具有预测作用并且与患者的病死率有关[27]。Özyilmaz等[28]的研究纳入42例肺功能分级GOLD 2级，且既往无冠心病史的COPD患者以及31例健康对照组。结果发现，COPD组40%患者CACS值>0，与对照组相比，COPD组的CACS值明显增高。在COPD组，CACS与男性、心血管疾病家族史、日常活动能力下降、病程以及较低的FEV1有关。提示对于病程较长的有心血管病家族史的男性轻中度COPD患者，CACS可能能够早期诊断冠心病并为早期的预防和治疗提供帮助。

2. 颈动脉内膜中层厚度： 测量颈动脉内膜中层厚度(carotid intima-media thickness, CIMT)是一种目前应用最广泛的无创伤的动脉粥样硬化的评估手段。多项研究表明CIMT可以作为心血管事件和病死率的预测因子[29-32]，它也与冠心病、冠脉粥样硬化负荷、内皮细胞功能紊乱等密切相关[33-39]。同样有研究表明，COPD患者CIMT增高与患者气流受限的严重程度相关[40-42]。CIMT增厚的COPD患者更容易出现与心血管疾病相关的死亡事件[43]。Köseolu等[44]的研究纳入了186例COPD患者，与对照组相比，COPD组患者的颈动脉内膜中厚度明显高于对照组。在COPD组内，合并有冠心病的患者CIMT明显高于非冠心病患者。同时研究发现CIMT>1.25 mm可以作为COPD合并冠心病的危险因素,具有89.9%的敏感性和86.7%的特异性，CIMT>1.25 mm的COPD患者发生冠心病的风险增高了12倍，这一结果提示CIMT作为一种常规的无创检查可用于COPD患者合并冠心病的补充检查或者危险分层。

3. COPD与冠状动脉疾病的风险(COPD CoRi)算法: GOLD2017中指出，所有COPD患者应根据其危险因素考虑缺血性心脏病的可能。心血管危险因素可通过综合风险量表来评估，综合风险量表可从美国国立心肺血液研究所的网站查询[2]。目前，已经有很多的关于心血管疾病风险评估的预测模型，如Framingham, PROCAM, SCORE, SMART, and Diamond Forrester-risk等，但是他们对于具有心血管疾病高风险的COPD患者并不适用[45]。Cazzola 等[45-46]通过总结1 000余例COPD合并冠心病患者的临床资料，提出了COPD合并冠状动脉疾病的风险(COPD and coronary disease risk, COPD CoRi)算法。此算法中纳入了COPD人群有意义的预测变量(性别、血脂异常和吸烟)和冠状动脉疾病风险因素(高血压、糖尿病)等变量。这一算法具有主要针对COPD人群的优势，诊断准确性达到81.5%，避免了其他常规风险评估模型只针对普遍人群从而导致的对COPD患者冠心病风险的低估现象。

总之，缺血性心脏病是COPD最常见的心血管系统合并症，严重影响COPD患者的预后。持续存在的系统性炎症反应和氧化应激可能是二者共同的发病机制。探索和研究对COPD患者合并缺血性心脏病具有预测和早期诊断意义的参数指标，用以指导对患者进行早期的干预和治疗，从而可能具有改善COPD患者症状和预后的重要作用。

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10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.06.002

山西省青年科技研究基金资助(2014021040-4)

030032 太原，山西医学科学院·山西大医院呼吸与危重症医学科

许建英， Email： xujyty@126.com

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黄红稷)

成孟瑜，许建英. 慢性阻塞性肺疾病合并缺血性心脏病的新理念[J/CD]. 中华肺部疾病杂志(电子版)， 2017， 10(6)： 641-645.