噻托溴铵辅助下双水平气道正压通气对慢性阻塞性肺疾病患者血清MMP-9、TNF-α的影响

李文军 唐齐兵 常红 高峰 王开绿

·论著·

噻托溴铵辅助下双水平气道正压通气对慢性阻塞性肺疾病患者血清MMP-9、TNF-α的影响

李文军 唐齐兵 常红 高峰 王开绿

目的探讨噻托溴铵辅助下双水平气道正压通气对慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者血清基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的影响。方法选取2014年9月至2016年9月在我院进行治疗的74例COPD患者作为研究对象，按照简单随机法分为三组，分别行单用噻托溴铵25例、单用双水平气道正压通气23例及二者联合26例进行治疗。比较三组患者治疗前后血清中MMP-9、TNF-α含量，肺功能水平、治疗效果，及不良反应发生情况。结果三组患者治疗后的血清中MMP-9、TNF-α含量与治疗前相比均有下降(P<0.05)，联合治疗组患者血清中MMP-9、TNF-α含量明显低于噻托溴铵组或BiPAP组(P<0.05)；三组患者治疗后肺功能评价指标FEV1、FVC、FEV1/FVC、PEF较治疗前均有提高(P<0.05)，联合治疗组患者治疗后FEV1、FVC、FEV1/FVC、PEF明显高于噻托溴铵组或BiPAP组(P<0.05)；噻托溴铵治疗COPD的有效率为77.50%，BiPAP治疗COPD的有效率为75.00%，联合治疗COPD的有效率为88.75%，联合治疗的效果明显优于BiPAP组(P<0.05)；但联合治疗组有效率与噻托溴铵组比较差异无统计学意义(P>0.05)。比较三组治疗后1年的复发及不良反应发生情况，联合治疗的COPD复发率明显低于噻托溴铵或BiPAP治疗(P<0.05)，三种治疗方式在治疗后1年内不良反应发生率比较无统计学意义(P>0.05)。结论噻托溴铵辅助下双水平气道正压通气对COPD患者的治疗效果显著，可有效改善患者肺功能，并可降低血清中MMP-9、TNF-α含量，同时治疗后COPD患者复发率较低。

肺疾病，慢性阻塞性； 噻托溴铵； 双水平气道正压通气； 基质金属蛋白酶-9；

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)为临床中常见的呼吸系统慢性疾病，呈进行性发展，具有高发病率及病死率的特点[1-2]。COPD主要是以气流受限及气道发生慢性炎症为主要特征，以咳嗽、咳痰、呼吸困难及运动耐力下降为主要临床表现的一种疾病[3]。该病早期无症状，随着病程的发展，逐渐出现呼吸困难、呼吸衰竭，严重者可出现肺源性心脏病，严重影响患者的生活质量。目前临床中主要采用支气管舒张药物及吸入型糖皮质激素进行治疗，以氧疗、机械通气、肺脏移植及运动训练等治疗方式辅助治疗，尽可能缓解患者呼吸困难，改善血氧饱和度，减少急性发作次数，提高患者运动耐力[4-5]。另外，临床中发现噻托溴铵辅助双水平气道正压通气(bilevel positive airway pressure, BiPAP)可提高治疗COPD的效果，但鲜有关于两者联合治疗对血清中基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9, MMP-9)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)含量的影响。本研究旨在探讨噻托溴铵辅助下双水平气道正压通气对慢性阻塞性肺疾病患者血清MMP-9、TNF-α的影响，为临床选择治疗策略及评价治疗效果提供证据。

材料与方法

一、临床资料

选取2014年9月至2016年9月在我院进行治疗的74例COPD患者作为研究对象，按照简单随机法分为三组，分别行单用噻托溴铵25例、单用双水平气道正压通气23例及二者联合26例进行治疗。本研究经过我院伦理委员会审核批准，具体治疗方案告知患者及其家属，并且获得同意，签订知情同意书。纳入标准：①患者确诊COPD，符合2007年中华医学会呼吸病学分会制定COPD诊断标准[6]；②患者表现为咳嗽、咳痰及呼吸困难等症状；③患者行肺功能检查，FEV1/FVC低于70%且FEV1占预计值的30%～70%。排除标准：①患者有活动性肺结核、肺癌及支气管扩张疾病；②对噻托溴铵过敏者；③患者气道反应性增高。

二、研究方法

1. 治疗方法: (1)常规治疗：三组患者均行止咳祛痰、吸氧、平喘及抗感染等治疗，同时给予三组患者相同强度的肺部功能康复训练，合并有其他疾病者予以对症治疗；(2)噻托溴铵组：在常规治疗基础上予以噻托溴铵(正大天晴药业集团股份有限公司 18 μg 国药准字H20060454)雾化吸入，18 μg/次，1次/d，2周为1疗程；(3)BiPAP组：在常规治疗基础上，用双水平气道正压通气，选用S/T模式，频率为10～18次/min，流量为5 L/min，吸气压力由10 cmH2O逐渐增加到14～20 cmH2O并维持，呼气压力由4 cmH2O逐渐增加到6 cmH2O并维持，每次通气4 h，每天2次，2周为一疗程；(4)联合治疗组：在常规治疗基础上，联合噻托溴铵及BiPAP进行治疗，治疗方式同噻托溴铵组及BiPAP组。

2. 血清中MMP-9、TNF-α含量检测：采集患者空腹静脉血5 ml，用全自动生化分析仪(日本日立公司)及配套试剂盒，运用酶联免疫吸附法检测患者血清中MMP-9、TNF-α含量。

3. 临床疗效判定标准：(1)显效：患者咳嗽、咳痰、呼吸困难等临床症状、体征消失或者基本消失；(2)有效：患者咳嗽、咳痰、呼吸困难等临床症状、体征较治疗前有所改善；(3)无效：患者咳嗽、咳痰、呼吸困难等临床症状、体征无变化或者加重。

三、观察指标

患者治疗前、治疗后3个月血清中MMP-9、TNF-α含量、1 s用力呼气容积(forced expiratory volume in 1 second, FEV1)、用力肺活量(forced vital capacity, FVC)、FEV1/FVC值、呼气峰流速(peak expiratory flow, PEF)，评价治疗效果，随访1年复发率及不良反应发生情况。

四、统计学方法

结 果

一、三组患者一般资料比较

三组患者的性别、年龄、COPD病程及COPD分级等一般情况比较无明显差异(P>0.05)，见表1。

二、三组患者治疗前后血清中MMP-9、TNF-α含量检测结果

三组患者治疗后的血清中MMP-9、TNF-α含量与治疗前相比均有下降，比较具有统计学意义(P<0.05)；联合治疗组患者血清中MMP-9、TNF-α含量明显低于噻托溴铵组或BiPAP组，三组间比较具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

三、三组患者治疗前后肺功能水平比较

三组患者治疗后肺功能评价指标FEV1、FVC、FEV1/FVC、PEF较治疗前均有提高，比较具有统计学意义(P<0.05)；联合治疗组患者治疗后FEV1、FVC、FEV1/FVC、PEF明显高于噻托溴铵组或BiPAP组，比较具有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表1 患者临床一般资料比较

表2 三组患者治疗前后血清中MMP-9、TNF-α含量检测结果

注：aP<0.05，与治疗前相比；bP<0.05，与噻托溴铵组或BiPAP组治疗后相比。MMP-9:基质金属蛋白酶-9； TNF-α:肿瘤坏死因子-α

表3 三组患者治疗前后肺功能水平比较

注：aP<0.05，与治疗前相比；bP<0.05，与噻托溴铵组或BiPAP组治疗后相比

四、三组患者治疗效果比较

比较治疗效果，噻托溴铵治疗COPD的有效率为77.50%，BiPAP治疗COPD的有效率为75.00%，联合治疗COPD的有效率为88.75%，联合治疗的效果明显优于噻托溴铵组或BiPAP组，比较具有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 三组患者治疗效果比较[n(%)]

注：aP<0.05，与BiPAP组相比

五、三组患者治疗后1年内复发及不良反应发生情况

比较三组治疗后1年的复发及不良反应发生情况，联合治疗的COPD复发率明显低于噻托溴铵或BiPAP治疗，比较具有统计学意义(P<0.05)；三种治疗方式在治疗后1年内不良反应发生率比较无统计学意义(P>0.05)，见表5。

讨 论

COPD是以气流受限为主要特征的一种呼吸系统常见的慢性疾病，其发病与慢性支气管炎及肺气肿密切相关，并且随着病情的发展，可进行性加重，引起肺源性心脏病与呼吸衰竭[6-7]。COPD的发生与有害气体、颗粒引起的气道异常炎性反应有关，其致残率与病死率较高，严重危害着人群的健康。目前临床中采用支气管舒张及糖皮质激素进行治疗，但是治疗效果均不理想，对患者的肺功能改善并不明显[8-9]。因此，寻找有效的治疗方案显得尤为重要。

研究发现，噻托溴铵为一种新型长效抗胆碱类药物，可竞争性抑制气道中的M1、M3受体，使气道平滑肌张力降低，抑制炎性反应，进而扩张支气管，起到降低肺过度通气的作用[10-11]。研究证实噻托溴铵可抑制气道黏液的分泌，抑制炎性因子的释放，进而改善气道炎性症状[12]。现代药理学研究发现，噻托溴铵在治疗COPD时，其可与乙酰胆碱或M受体激动剂竞争M受体结合位点，阻断M受体的信号传递，进而抑制细胞内第二信使cAMP，提高环磷腺苷酸的活性，使细胞内钙离子浓度降低，从而起到舒张支气管平滑肌的作用，同时还可抑制腺体的分泌，减少黏液生成[13-14]。研究表明，COPD发病过程中炎性因子起着重要的作用，TNF-α为巨噬细胞产生，可刺激气道中的中性粒细胞释放炎性因子，进而加重气道炎性反应，临床中可通过评价血清中TNF-α水平，评估了解病情[15-16]；MMP-9为基质金属蛋白酶家族中的一员，其具有分解弹性蛋白和胶原蛋白的作用，进而使肺弹性蛋白与肺泡表面的活性物质发生不可逆的损伤，形成肺气肿[17]。本研究结果显示三组患者治疗后的血清中MMP-9、TNF-α含量与治疗前相比均有下降，但联合治疗组患者血清中MMP-9、TNF-α含量明显低于噻托溴铵组或BiPAP组，说明噻托溴铵可减轻炎性反应，降低血清中MMP-9、TNF-α含量，进而缓解肺功能进行性恶化。

但研究表明，对COPD治疗时，虽能减轻炎性反应，但COPD易反复发作，加重病情进展，患者的呼吸功能受损[18]。BiPAP为一种以自主呼吸为基础，在吸气及呼气时分别施加不同压力的无创通气调节模式[19]。其可调节吸气与呼气相的压力来纠正通气不足，进而防治气道塌陷，改善通气功能，提高血氧饱和度，并且BiPAP还可对抗内源性呼气末产生的压力，从而减少吸气时的做功，减轻呼吸机疲劳，进而纠正患者的低氧血症，提高患者血氧饱和度[20-21]。本研究研究结果显示三组患者治疗后肺功能评价指标FEV1、FVC、FEV1/FVC、PEF较治疗前均有提高，但联合治疗组患者治疗后FEV1、FVC、FEV1/FVC、PEF明显高于噻托溴铵组或BiPAP组；说明联合治疗不仅可以减轻炎性反应，还可提高患者的通气功能， 改善患者的低氧血症。对三组患者治疗后随访一年，发现噻托溴铵、BiPAP及联合治疗COPD的有效率分别为77.50%、75.00%、88.75%，联合治疗的效果明显优于噻托溴铵组或BiPAP组， 且联合治疗COPD复发率明显低于噻托溴铵或BiPAP治疗。因此，联合治疗COPD的疗效显著，值得临床推广应用。

表5 三组患者治疗后1年内复发及与不良反应发生情况[n(%)]

注：aP<0.05，与噻托溴铵组或BiPAP组相比；bP>0.05，三组两两比较

综上所述，噻托溴铵辅助下双水平气道正压通气对COPD患者的治疗效果显著，可有效降低血清中MMP-9、TNF-α含量，减轻气道炎性反应，同时改善患者肺功能，提高肺通气功能，纠正患者低氧血症，且患者在治疗后COPD的复发率明显下降。因此，噻托溴铵辅助下双水平气道正压通气治疗COPD具有重要临床价值[22]。

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EffectsoftiotropiumbromideassistedbilevelpositiveairwaypressureventilationonthelevelsofserumMMP-9andTNF-αinpatientswithchronicobstructivepulmonarydisease

LiWenjun,TangQibin,ChangHong,GaoFeng,WangKailyu.

DepartmentofRespiratoryMedicine,SichuanMianyangThirdPeople′sHospital,Mianyany621000,China

LiWenjun,Email: 1292240286@qq.com

ObjectiveTo explore the effect of tiotropium bromide assisted bilevel positive airway pressure ventilation on the levels of serum matrix metalloproteinase -9(MMP-9) and tumor necrosis factor-α(TNF-α)in patients with chronic obstructive pulmonary disease(COPD).MethodsFrom September 2013 to September 2015, 74 cases of chronic obstructive pulmonary disease patients was stuided in our hospital. According to randomly divided into three groups, respectively with tiotropium bromide 25 cases, single bilevel positive airway pressure ventilation 23 cases and combination therapy 26 cases. The levels of MMP-9 and TNF-α in serum of three groups before and after treatment were compared, and the level of pulmonary function, treatment effect and adverse reaction were observed.ResultsThe serum of TNF-α, MMP-9 contentafter treatmentwere lower than before treatment (P<0.05), combined treatment group in serum of patients with MMP-9 and TNF-α was significantly lower than that in the tiotropium bromide group or BiPAP group (P<0.05); three groups of patients after treatment, lung function index of FEV1, FVC, FEV1/FVC, PEF compared with before treatment were improved (P<0.05), combined treatment group after treatment in patients with FEV1, FVC, FEV1/FVC and PEF were higher than those in the tiotropium bromide group or BiPAP group (P<0.05); tiotropium bromide in the treatment of COPD with 77.50% efficiency, BiPAP COPD treatment efficiency was 75%, the efficiency of combined treatment of COPD 88.75%, the effect of the combined treatment was better than that of BiPAP group (P<0.05); but the effective rate of combination therapy group was not statistically significant compared with that of tiotropium group (P>0.05). the incidence of 1 years recurrence and adverse reactions of three groups were compared after treatment, combined treatment of the recurrence rate of COPD was significantly lower than that of tiotropium bromide or BiPAP treatment (P<0.05) there was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the three treatments in the last 1 years (P>0.05).ConclusionTiotropium bromide assisted bilevel positive airway pressure ventilation in treatment of chronic obstructive pulmonary disease, with significant curative effect, can effectively improve patients′lung function, and can reduce the content of MMP-9, TNF-α in serum, and recurrence rate of patients with COPD is lower.

Chronic obstructive pulmonary disease; Tiotropium bromide; Bilevel positive airway pressure ventilation; Matrix metalloproteinase-9; Tumor necrosis factor-α

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.06.018

四川省科技厅软科学研究基金资助(2016ZR07841)

621000 四川省绵阳市第三人民医院呼吸内科

李文军， Email: 1292240286@qq.com

肿瘤坏死因子-α

R563

A

2017-01-22)

黄红稷)

李文军，唐齐兵，常红，等. 噻托溴铵辅助下双水平气道正压通气对慢性阻塞性肺疾病患者血清MMP-9、TNF-α的影响[J/CD]. 中华肺部疾病杂志(电子版)， 2017， 10(6)： 718-722.