维生素D联合布拉氏酵母菌治疗小儿反复呼吸道感染的临床疗效研究

方国兴，胡国华

·论著·

1.321000 浙江省金华市妇幼保健院儿科

2.321017 浙江省金华市，金华职业技术学院医学院

*通信作者：胡国华，教授，主任医师；E-mail：ghh53021@163.com

维生素D联合布拉氏酵母菌治疗小儿反复呼吸道感染的临床疗效研究

方国兴1，胡国华2*

目的探讨维生素D联合布拉氏酵母菌治疗小儿反复呼吸道感染(RRI)的临床疗效。方法选取2015年2月—2016年2月浙江省金华市妇幼保健院儿科收治的RRI患儿101例，采用随机数字表法分为对照组50例和观察组51例。两组患儿均接受RRI常规治疗，对照组患儿在常规治疗基础上口服维生素D滴剂，观察组患儿在常规治疗基础上联合口服维生素D滴剂和布拉氏酵母菌散剂，两组患儿均治疗3个疗程。比较两组患儿治疗前后的血清免疫球蛋白〔免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M(IgM)〕、25-羟维生素D3〔25-(OH)D3〕、白介素4(IL-4)、干扰素γ(IFN-γ)水平以及随访1年后的临床疗效。结果治疗前两组患儿血清IgG、IgA、IgM水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组患儿血清IgG、IgA水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后两组患儿血清IgM水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗前两组患儿血清25-(OH)D3、IL-4、IFN-γ水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组患儿血清25-(OH)D3、IFN-γ水平高于对照组，血清IL-4水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。随访1年后观察组患儿临床疗效优于对照组，差异有统计学意义(u=-2.799,P=0.005)。结论在RRI常规治疗基础上采用维生素D联合布拉氏酵母菌治疗，能有效提高RRI患儿免疫功能，改善患儿病情。

呼吸道感染；儿童；维生素D；布拉氏酵母菌；治疗结果

1年内呼吸系统感染反复发生超过7次，可称为反复呼吸道感染(recurrent respiratory infection，RRI)。小儿RRI是儿科常见呼吸系统疾病之一，占小儿呼吸系统感染的30%，约占学龄前儿童总数的10%，且多见于2～6岁儿童，严重者可每月发病1次，甚至1周发病1次[1-2]。该病可以反复发作，且迁延不愈，严重影响了患儿的身心健康[3-4]。近年来，RRI患儿数量呈逐年上升趋势[5]。目前临床针对RRI的治疗常局限于中药、抗生素及免疫调节剂，而对于其他相关病因，如维生素D、益生菌及微量元素缺乏等却关注较少。有研究发现，血清维生素D水平和益生菌与小儿RRI有一定关系[6-7]。本文旨在探讨维生素D联合布拉氏酵母菌治疗小儿RRI的临床疗效，并进一步探讨其作用机制，以期为该病的临床治疗提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2015年2月—2016年2月浙江省金华市妇幼保健院儿科收治的RRI患儿101例，诊断标准参照中华医学会儿科学分会呼吸学组制定的RRI诊断标准[8]。纳入标准：(1)年龄1～7岁；(2)家长签订知情同意书，且自愿接受随访；(3)两次呼吸系统感染间隔至少1周。排除标准：(1)患有先天性心脏病；(2)近1个月内接受过免疫抑制剂或增强剂及维生素D、锌的治疗；(3)患有心肝肾等严重疾病。本研究经浙江省金华市妇幼保健院专家伦理委员会审核批准。

1.2 研究方法

1.2.1 分组及治疗方法 采用随机数字表法，将纳入患儿分为对照组50例和观察组51例。两组患儿均接受常规治疗，包括：急性感染期采用美麻伪敏口服液与美林口服液和/或头孢克洛或阿奇霉素治疗；非急性感染期指导调养护理，根据季节变化和日夜温差适时增减衣物、增加郊游等户外活动、保证足够营养，以利生长发育。对照组患儿在此基础上口服维生素D滴剂(厦门星鲨制药有限公司生产，生产批号：12944015)800 U/次，1次/d，以治疗20 d、停10 d为一个疗程，共治疗3个疗程。观察组患儿在常规治疗基础上联合口服维生素D滴剂(用法、用量等同对照组)和布拉氏酵母菌散剂(法国百科达制药厂生产，进口药品注册证号：58S20100080，生产批号：20141112)，0.25 g/次，2次/d，持续用药6周。

1.2.2 实验室指标检测 由本院护师抽取两组患儿清晨空腹静脉血(肝素抗凝)4 ml，于37 ℃恒温水浴箱中放置20 min，37 ℃下，8 000 r/min，离心10 min，最大离心力2 146×g，取上层血清2 ml，贮存于-20 ℃以下冰箱中待测。由本院检验科专业人员采用日立7600全自动生化分析仪检测血清免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M(IgM)水平，采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清25-羟维生素D3〔25-(OH)D3〕、白介素4(IL-4)、干扰素γ(IFN-γ)水平，试剂由上海盈公酶联检测试剂有限公司提供。

1.2.3 疗效判定 随访1年，每月电话或门诊随访1次，随访内容包括患儿呼吸道感染次数、症状体征及不良反应等，评定患儿的临床疗效。治愈：1年内呼吸道感染未复发；显效：1年内呼吸道感染次数减少2/3以上，症状体征显著减轻；有效：1年内呼吸道感染次数减少1/2以上，症状体征明显减轻；无效：1年内呼吸道感染次数减少不足1/2，症状无明显改善[9]。

2 结果

2.1 两组患儿基本情况比较 两组患儿性别、年龄、病程比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表1)。

表1 两组患儿基本情况比较

注：a为χ2值

2.2 两组患儿治疗前后血清免疫球蛋白水平比较 治疗前两组患儿血清IgG、IgA、IgM水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组患儿血清IgG、IgA水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)；血清IgM水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组患儿血清IgG、IgA水平与治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.05)；血清IgM水平与治疗前比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表2)。

2.3 两组患儿治疗前后血清25-(OH)D3、IL-4、IFN-γ水平比较 治疗前两组患儿血清25-(OH)D3、IL-4、IFN-γ水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组患儿血清25-(OH)D3、IL-4、IFN-γ水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后两组患儿血清25-(OH)D3、IL-4、IFN-γ水平与治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.05，见表3)。

2.4 两组患儿临床疗效比较 随访1年后，两组患儿临床疗效比较，差异有统计学意义(u=-2.799,P=0.005，见表4)。两组患儿治疗期间均未出现发热、恶心、呕吐、腹泻等不良反应。

3 讨论

RRI是儿科多发病与常见病，其发生机制除主要与小儿免疫功能较低及呼吸系统解剖生理特点有关。近年来发现小儿RRI还与血清维生素D和益生菌相关。GINDE等[10]发现，血清25-(OH)D3水平(<3 μg/L)与患上呼吸道感染的风险存在明显负相关。本研究采用维生素D联合布拉氏酵母菌治疗小儿RRI,以探讨其对免疫功能与细胞因子的影响。结果表明，维生素D联合布拉氏酵母菌治疗小儿RRI有明显的临床疗效。江巍等[11]认为维生素D可诱导抗菌肽的表达，减少促炎因子产生，增强其对细菌与病毒的吞噬能力，调节免疫炎性反应及具有抗病毒和抗细菌活性，阻止感染发展，提高机体抵抗力。维生素D的缺乏与不足可导致机体防御反应降低，易发生RRI。

3.1 IgA与RRI的关系 IgA是呼吸道黏膜局部免疫的主要因素，为防御呼吸道感染中的第一道防线，而主要发挥作用的是分泌型IgA(sIgA)，其能够与补体、溶菌酶及各种黏蛋白一起构成保护性屏障，从而达到清除病毒和细菌、遏制病毒复制的效果。因此血清IgA缺乏势必会影响sIgA的合成，导致局部病菌不能得到及时、有效的清除，从而增加感染发生风险，造成呼吸道感染的反复发作、迁延不愈[12-13]。本研究结果表明，治疗后两组血清IgA、IgG水平均升高，但观察组升高程度明显高于对照组；治疗后两组患儿血清IgM水平间无差异。提示小儿RRI的发生与发展可能与血清IgA和IgG水平降低有关。

表2 两组患儿治疗前后免疫球蛋白水平比较

注：IgG=免疫球蛋白G，IgA=免疫球蛋白A，IgM=免疫球蛋白M；与治疗前比较，aP<0.05

表3 两组治疗前后血清25-(OH)D3、IL-4、IFN-γ水平比较

注：25-(OH)D3=25-羟维生素D3，IL-4=白介素4，IFN-γ=干扰素γ；与治疗前比较，aP<0.05

表4 两组患儿临床疗效比较(例)

3.2 25-(OH)D3水平与RRI的关系 维生素D为神经内分泌-免疫调节剂，对免疫细胞的增殖分化及免疫功能有重要的调节功能[14]。体液和细胞免疫低下的患儿常同时存在维生素D缺乏，维生素D缺乏时钙的吸收受到影响，呼吸道清除能力和纤毛运动减弱、抵御病原体入侵的能力降低，导致小儿RRI发生[15-16]。本研究结果显示，两组患儿经补充后血清25-(OH)D3水平升高。RRI患儿CD4+T细胞分泌IFN-γ水平下降，辅助淋巴细胞1(Th1)活性较低，IL-4水平升高，辅助淋巴细胞2(Th2)处于活化状态，呈现Th1/Th2细胞失衡，体现了细胞免疫和体液免疫紊乱态势。在特异性免疫中，如果能够通过刺激B细胞分泌IgG、IgA，抑制免疫球蛋白E(IgE)的产生可直接影响Th1/Th2平衡[17]。Th1/Th2免疫漂移与小儿RRI的发生、发展密切相关，其中具有抗感染作用为Th1(IFN-γ)，促炎作用为Th2(IL-4)，均可引发炎性级联反应。本研究中，治疗后观察组患儿血清IFN-γ水平明显升高，血清IL-4水平明显降低，可能通过维生素D下调Th2型细胞因子高表达和上调Th1型细胞因子低表达、纠正机体Th1/Th2失衡有关。观察组患儿临床疗效优于对照组，提示维生素D联合布拉氏酵母菌可有效改善RRI患儿临床症状，减少RRI的发生率，其可能原因与联合用药后患儿免疫功能明显增强有关。

3.3 益生菌与RRI的关系 益生菌可以通过增强体液免疫和细胞免疫来调节免疫应答。通过激活肠道黏膜免疫系统中的T细胞和B细胞，发挥针对同一抗原的免疫反应即共同黏膜免疫系统效应。研究表明，经消化道摄入的益生菌可预防呼吸道尤其是上呼吸道感染[18]。有临床试验显示，益生菌可降低急性上呼吸道感染率和抗生素使用率[19]。本研究治疗后观察组血清25-(OH)D3、IgG、IgA水平均高于治疗前。推测小儿RRI可能与布拉氏酵母菌的调节作用有关。体液免疫的重要组分是IgG和IgA,是机体免疫功能的重要指标。同样，推测小儿RRI的发生发展可能与血清IgG、IgA水平降低有关。

综上所述，补充维生素D和布拉氏酵母菌对提高机体免疫功能、降低小儿RRI的发生率具有积极作用。由于长期随访的病历资料及其相关资料较难获得，未对患儿进行一年四季血清维生素D水平的跟踪检测与分析，维生素D与布拉氏酵母菌治疗中的用量、使用频次及疗程尚待进一步研究。

作者贡献：方国兴进行文章的构思与设计，研究的实施与可行性分析，数据收集与整理，统计学处理，撰写论文，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理；胡国华进行结果的分析与解释，论文的中英文修订。

本文无利益冲突。

[1]阙平，牛阳.小儿反复呼吸道感染中医临床研究进展[J].宁夏医科大学学报,2016,38(3):351-355.DOI：0.16050/j.cnki.issn1674-6309.2016.03.036.

QUE P,NIU Y.Chinese medicine clinical research progress of recurrent respiratory tract infection in Chinese medicine [J].Journal of Ningxia Medical University,2016,38(3):351-355.DOI:0.16050/j.cnki.issn1674-6309.2016.03.036.

[2]方智，黄善文，李庆忠.反复呼吸道感染患儿血微量元素及体液免疫因子水平变化及其临床意义[J].实用心脑肺血管病杂志，2015，23(9)：80-81.DOI：10.3969/j.issn.1008-5971.2015.09.025.

FANG Z,HUANG S W,LI Q Z.Changes of blood trace elements and humoral immune factors in children with recurrent respiratory tract infection and its clinical significance [J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease,2015,23(9):80-81.DOI:10.3969/j.issn.1008-5971.2015.09.025.

[3]辛静，陈海英.儿童肺炎支原体肺炎治愈后反复呼吸道感染的影响因素研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2016，24(8)：46-49.DOI：10.3969/j.issn.1008-5971.2016.08.012.

XIN J,CHEN H Y.Influencing factors of recurrent respiratory tract infection in cured children with mycoplasma pneumoniae pneumonia[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease,2016,24(8):46-49.DOI:10.3969/j.issn.1008-5971.2016.08.012.

[4]陈志兴，胡国华.小儿反复呼吸道感染与血清25羟基维生素D3、免疫球蛋白的关系[J].中国乡村医药，2013，20(8)：27-28.DOI：10.3969/j.issn.1006-5180.2013.08.017.

CHEN Z X,HU G H.Relationship between repeated respiratory tract infection and serum 25 hydroxy vitamin D3and immunoglobulin in children[J].Chinese Journal of Rural Medicine and Pharmacy,2013,20(8):27-28.DOI：10.3969/j.issn.1006-5180.2013.08.017.

[5]韩红霞，李江全.小儿反复呼吸道感染的治疗经验[J].国际中医中药杂志，2017，39(5)：470-471.DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4246.2017.05.023.

HAN H X,LI J Q.Treatment experience of recurrent respiratory tract infection in children[J].International Journal of Traditional Chinese Medicine,2017,39(5):470-471.DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4246.2017.05.023.

[6]官正进，胡国华.锌硒宝联合维生素D治疗小儿反复呼吸道感染效果观察[J].中国乡村医药，2016，23(11)：34-35.DOI：10.3969/j.issn.1006-5180.2016.11.023.

GUAN Z J,HU G H.Effect of zinc selenium treasure combined with vitamin D on recurrent respiratory tract infection in children[J].Chinese Journal of Rural Medicine and Pharmacy，2016，23(11):34-35.DOI：10.3969/j.issn.1006-5180.2016.11.023.

[7]陈楚群，赖伟强，黄春生，等.反复呼吸道感染患儿血清维生素D水平变化及其与骨密度的关系[J].海南医学，2017，28(7)：1051-1052.DOI：10.3969/j.issn.1003-6350.2017.07.007.

CHEN C Q,LAI W Q,HUANG C S,et al.Changes of serum vitamin D in children with recurrent respiratory tract infection and its relationship with bone mineral density[J].Hainan Medical Journa,2017，28(7):1051-1052.DOI：10.3969/j.issn.1003-6350,2017.07.007.

[8]中华医学会儿科学分会呼吸学组，《中华儿科杂志》编辑委员会.反复呼吸道感染的临床概念和处理原则[J].中华儿科杂志，2008，46(2)：108-110.DOI：10.3321/j.issn:0578-1310.2008.02.008.

The Subspecialty Group of Respiratory Diseases,The Society of Pediatrics,Chinese Medical Association.The Editorial Board,Chinese Journal of Pediatrics.Clinical concept and management of recurrent respiratory tract infections in children[J].Chinese Journal of Pediatrics,2008,46(2):108-110.DOI：10.3321/j.issn:0578-1310.2008.02.008.

[9]佘志婉，徐碧红，薛立军，等.维生素 D 对反复呼吸道感染儿童的免疫调节作用[J].儿科药学杂志，2014，20(1)：24-26.DOI：10.13407/j.cnki.jpp.1672-108x.2014.01.012.

SHE Z W,XU B H,XUE L J,et al.Immunomodulatory effects of vitamin D on children with recurrent respiratory tract infections[J].Journal of Pediatric Pharmacy,2014，20(1)：24-26.DOI：10.13407/j.cnki.jpp.1672-108x.2014.01.012.

[10]GINDE A A,MANSBACH J M,CAMARGO C A,et al.Association between serum 25-hydroxyvitamin D level and upper respiratory tract infection in the Third National Health and Nutrition Examination Survey[J].Arch Intern Med,2009,169(4):384-90.DOI:10.1001/archinternmed.2008.560.

[11]江巍，高凤荣.维生素D缺乏相关性疾病研究进展[J].中国骨质疏松杂志，2014，20(3)：331-337.DOI：10.3969/j.issn.1006-7108.2014.03.026.

JIANG W,GAO F R.Research progress in vitamin D deficiency-related diseases[J].Chinese Journal of Osteoporosis,2014，20(3)：331-337.DOI：10.3969/j.issn.1006-7108.2014.03.026.

[12]马娜,李霞,王海磊.反复呼吸道感染患儿血清25羟基维生素D3、免疫球蛋白的变化[J].中国医学创新，2016，13(29)：45-48.DOI：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.29.012.

MA N,LI X,WANG H L.Changes of serum 25-hydroxyvitamin D3and immune globulin in children with recurrent respiratory infection[J].Medical Innovation of China,2016,13(29):45-48.DOI：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.29.012.

[13]李舫，李平.维生素D3对反复呼吸道感染儿童体液免疫的影响[J].中国保健营养，2016,26(6)：249.

LI F,LI P.Effects of vitamin D3on humoral immunity in children with recurrent respiratory tract infection[J].China Health Care & Nutrition,2016,26(6):249.

[14]刘燕，戴武.维生素D与糖尿病肾病[J].安徽医学，2015，36(12)：1552-1554.DOI：10.3969/j.issn.1000-0399.2015.12.038.

LIU Y,DAI W.Vitamin D and diabetic nephropathy [J].Anhui Medical Journal,2015,36 (12):1552-1554.DOI:10.3969/j.issn.1000-0399.2015.12.038.

[15]黄海，农凯，林娜，等.维生素D对儿童反复呼吸道感染免疫调节作用的研究[J].右江民族医学院学报，2014，36(2)：167-169.DOI：10.3969/j.issn.1001-5817.2014.02.003.

HUANG H,NONG K,LIN N,et al.Role of vitamin D in immunoregulation of children with recurrent respiratory tract infection[J].Journal of Youjiang Medical University for Nationalities,2014,36(2):167-169.DOI：10.3969/j.issn.1001-5817.2014.02.

003.

[16]唐吉斌，焦瑞宝，李旭光.等.中老年人血清维生素D水平与代谢综合征的相关性研究[J].中国全科医学,2017,20(16):1955-1960.DOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2017.16.011.

TANG J B,JIAO R B,LI X G,et al.Correlation of serum vitamin d levels with metabolic syndrome in the middle-aged and elderly[J].Chinese General Practice,22017,20(16):1955-1960.DOI:10.3969/j.issn.1007-9572.2017.16.011.

[17]苏丽娅,苏秀兰.益生菌的免疫调节作用及其相关应用研究进展[J].中华临床医师杂志(电子版)，2015，9(23)：159-163.DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2015.23.040.

SU L Y,SU X L.Research progress on immunomodulatory effects of probiotics and its application[J].Chinese Journal of Clinicians(Electronic edition),2015,9(23):159-163.DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2015.23.040.

[18]王文建.益生菌在儿童反复呼吸道感染中的应用[J].中国实用儿科杂志,2017，32(2)：117-120.DOI：10.19538/j.ek2017020610.

WANG W J.Application of probiotics in children with recurrent respiratory tract infections[J].Chinese Journal of Practical Pediatrics,2017，32(2):117-120.DOI：10.19538/j.ek2017020610.

XIAO C L.Research progress in micro-ecology of respiratory tract[J].Journal of Shenyang Medical College,2016,18(1):1-5.DOI:10.16753/j.cnki.1008-2344.2016.01.001.

VitaminDandSaccharomycesBoulardiiforChildrenwithRecurrentRespiratoryTractInfection

FANGGuo-xing1,HUGuo-hua2*

1.DepartmentofPediatrics，JinhuaMaternalandChildHealthHospital，Jinhua321000，China2.SchoolofMedicine,JinhuaPoiytechnic,Jinhua321017,China

*Correspondingauthor:HUGuo-hua，Professor,Chiefphysician;E-mail:ghh53021@163.com

ObjectiveTo investigate the clinical effect of vitamin D combined with Saccharomyces boulardii on recurrent respiratory tract infection(RRI) in children.MethodsWe enrolled 101 cases of RRI treated in Department of Pediatrics,Jinhua Maternal and Child Health Hospital from February 2015 to February 2016,and divided them into the control group(50 cases) and observation group(51 cases) in accordance with the random number table.In addition to the conventional therapy for RRI,the control group

aqueous vitamin D oral drops,and the observation group received aqueous vitamin D oral drops and Saccharomyces boulardii sachets.Both groups were treated for 3 courses of treatment.The levels of serum immunoglobulin〔immunoglobulin G(IgG),immunoglobulin A(IgA),immunoglobulin M(IgM)〕,25-hydroxyvitamin D3〔25-(OH)D3〕,interleukin 4(IL-4),interferon gamma(IFN-γ) were measured before and after treatment.And the outcome at 1 year after treatment was observed.ResultsThere were no significant differences in serum IgG,IgA and IgM levels between the two groups before treatment(P>0.05).After treatment,the serum IgG and IgA levels in the observation group were significantly higher than those in the control group(P<0.05),but the serum IgM levels in both groups were still similar(P>0.05).There were no significant differences in serum levels of 25-(OH) D3,IL-4 and IFN-γ between the two groups before treatment(P>0.05).After treatment,compared with the control group,the observation group had higher serum 25-(OH) D3and IFN-γ levels but lower IL-4 levels(P<0.05).One-year follow-up observation showed that,the clinical outcome of the observation group was better than that of the control group(u=-2.799,P=0.005).ConclusionThe conventional therapy for RRI plus vitamin D combined with Saccharomyces boulardii can effectively improve the immune function and the conditions of children with RRI.

Respiratory tract infection;Child;Vitamin D;Saccharomyces boulardii;Treatment outcome

R 517.6

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.34.014

方国兴，胡国华.维生素D联合布拉氏酵母菌治疗小儿反复呼吸道感染的临床疗效研究[J].中国全科医学，2017，20(34)：4284-4288.[www.chinagp.net]

FANG G X,HU G H.Vitamin D and Saccharomyces boulardii for children with recurrent respiratory tract infection[J].Chinese General Practice，2017，20(34)：4284-4288.

10.16753/j.cnki.1008-2344.2016.01.001.

2017-04-19；

2017-10-10)

高俊巧)