血清硒水平和尿碘水平对甲状腺癌患病的影响研究

马 欣，张 丽，杨雯雯，张润晓

·论著·

830000 新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市，新疆医科大学第二附属医院内分泌科

*通信作者：张丽，副教授，硕士生导师；E-mail：xingli0707@126.com

血清硒水平和尿碘水平对甲状腺癌患病的影响研究

马 欣，张 丽*，杨雯雯，张润晓

目的探讨血清硒水平和尿碘水平对甲状腺癌患病的影响。方法选取2014年3—12月新疆医科大学第二附属医院血管甲状腺外科收治的甲状腺癌患者153例、甲状腺良性结节患者154例，并于同期在本院选取甲状腺形态正常的健康体检者327例。比较3组的性别、年龄、血清甲状腺功能及自身抗体指标水平、血清硒水平及尿碘水平，并采用多元逐步Logistic回归分析探讨性别、年龄、血清硒水平及尿碘水平对甲状腺癌患病的影响。结果3组性别、年龄及血清总三碘甲状腺原氨酸(TT3)、总甲状腺素(TT4)、促甲状腺素(TSH)、甲状腺球蛋白抗体(TGAb)、抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。3组血清硒水平和尿碘水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。其中，甲状腺形态正常组血清硒水平优于甲状腺良性结节组，甲状腺良性结节组血清硒水平优于甲状腺癌组，差异有统计学意义(P<0.05)；甲状腺形态正常组、甲状腺良性结节组尿碘水平优于甲状腺癌组，差异有统计学意义(P<0.05)；而甲状腺形态正常组与甲状腺良性结节组尿碘水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。多元逐步Logistic回归分析结果显示，性别、血清硒水平、尿碘水平是甲状腺癌患病的影响因素。结论女性、低血清硒水平、高尿碘水平是甲状腺癌患病的危险因素。

甲状腺肿瘤；硒；碘；影响因素分析

在过去的30年中甲状腺癌的发病率增加了3倍[1]。国家提倡食盐加碘政策，人群碘营养状态得到了很大改善，但甲状腺疾病谱也发生了较大变化[2]。既往研究结果表明，过量摄入加碘盐后，甲状腺癌检出率增高[2-3]。人体中含硒量最高的器官是甲状腺，硒在甲状腺抗氧化、免疫系统及甲状腺激素的合成、活化、代谢过程中均发挥重要作用[4-5]。本文通过收集乌鲁木齐地区甲状腺癌、良性甲状腺结节患者及甲状腺形态正常人群的相关资料，分析并比较不同健康状况者的甲状腺功能及自身抗体指标水平、血清硒水平、尿碘水平，进而探讨硒、碘元素营养状态对甲状腺癌患病的影响，以期为甲状腺癌的防治提供科学依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 于2014年3—12月在新疆医科大学第二附属医院血管甲状腺外科选取接受手术治疗的甲状腺癌患者153例(乳头状癌147例、滤泡状癌2例、髓样癌2例、未分化癌2例)、良性甲状腺结节患者154例(结节性甲状腺肿142例、结节性甲状腺肿伴腺瘤6例、甲状腺腺瘤5例、结节性甲状腺肿合并桥本氏甲状腺炎1例)；另于同期在新疆医科大学第二附属医院选取甲状腺形态正常的健康体检者327例。甲状腺癌和良性甲状腺结节的诊断以手术病理活检结果为准，甲状腺形态正常组以甲状腺超声检查结果无异常为准。纳入标准：(1)具有乌鲁木齐市户口，且在乌鲁木齐居住至少10年；(2)甲状腺良性结节组和甲状腺癌组为首次入院诊断，其标本行病理组织检查。排除标准：(1)既往有甲状腺疾病；(2)半年内有服用含硒或碘药物史、使用碘造影剂史；(3)肝肾功能异常；(4)妊娠期妇女。本研究经新疆医科大学第二附属医院伦理委员会批准，纳入者均知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 甲状腺功能及自身抗体指标检测 抽取空腹静脉血3 ml，3 600 r/min，离心5 min，置于37 ℃恒温箱水浴30 min，待血清析出后分离血清；由新疆医科大学第二附属医院检验科专业人员采用UniCel DxI800 Access化学发光仪检测3组的甲状腺功能及自身抗体指标水平。甲状腺功能指标包括：总三碘甲状腺原氨酸(TT3，参考范围0.80～2.00 μg/L)、总甲状腺素(TT4，参考范围51～141 μg/L)、促甲状腺素(TSH，参考范围0.27～0.42 μU/ml)；甲状腺自身抗体指标包括：甲状腺球蛋白抗体(TGAb，参考范围0～115 U/ml)、抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb，参考范围0～34 U/ml)。

1.2.2 血清硒水平检测 抽取空腹静脉血4 ml，37 ℃下，3 600 r/min，离心5 min，取上层血清2 ml，低温保存；分别加入浓硝酸(HNO3)溶液1 ml、浓高氯酸(HClO4)溶液1 ml，在电热板上低温消化，加热蒸干，后用HNO3溶液淋洗器皿，定容至10 ml；由新疆医科大学第二附属医院检验科专业人员采用石墨炉原子吸收光谱法检测血清硒水平，试剂盒由中国疾病预防控制中心提供。本研究根据纳入者实际检测值的四分位数，将血清硒水平分为<100、100～149、≥150 μg/L 3个水平。

1.2.3 尿碘水平检测 采集10 ml中段尿送检，置于清洁聚乙烯塑料中密封，于4 ℃冰箱中保存；由新疆医科大学第二附属医院检验科专业人员采用过砷铈催化分光光度法检测尿碘水平，试剂盒由国家疾病控制中心提供。参照2007年《碘缺乏病及其消除的评估指南》，以<100 μg/L为碘缺乏，100～199 μg/L为适宜量，200～299 μg/L为超过适宜量，≥300 μg/L为过量[6]。

2 结果

2.1 3组性别、年龄比较 3组性别、年龄比较，差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。

表1 3组性别、年龄比较

注：与甲状腺形态正常组比较，aP<0.05；与甲状腺良性结节组比较，bP<0.05；性别组间两两比较的检验水准以P<0.017为差异有统计学意义

2.2 3组甲状腺功能及自身抗体检测指标水平比较 3组血清TT3、TT4、TSH、TGAb、TPOAb水平比较，差异统计学意义(P<0.05)。其中，甲状腺癌组和甲状腺良性结节组血清TT3、TT4、TSH、TPOAb水平与甲状腺形态正常组比较，差异有统计学意义(P<0.05)；甲状腺癌组血清TT4、TSH、TGAb水平与甲状腺良性结节组比较，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

2.3 3组血清硒、尿碘水平比较 (1)3组血清硒水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。其中，甲状腺癌组与甲状腺良性结节组、甲状腺形态正常组血清硒水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)；甲状腺良性结节组与甲状腺形态正常组血清硒水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。(2)3组尿碘水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。其中，甲状腺癌组与甲状腺良性结节组、甲状腺形态正常组尿碘水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)；甲状腺良性结节组与甲状腺形态正常组尿碘水平比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表3)。

2.4 甲状腺癌患病影响因素的多元逐步Logistic回归分析 将甲状腺良性结节组与甲状腺形态正常组合并，以是否患甲状腺癌为因变量，以性别、年龄、血清硒水平、尿碘水平为自变量(见表4)，进行多元逐步Logistic回归分析。结果显示，性别、血清硒水平、尿碘水平是甲状腺癌患病的影响因素(P<0.05，见表5)。

表2 3组血清甲状腺功能和甲状腺自身抗体检测指标比较〔M(QR)〕

注：TT3=总三碘甲状腺原氨酸,TT4=总甲状腺素,TSH=促甲状腺素,TGAb=甲状腺球蛋白抗体,TPOAb=抗甲状腺过氧化物酶抗体；与甲状腺形态正常组比较，aP<0.05；与甲状腺良性结节组比较，bP<0.05

表3 3组血清硒、尿碘水平比较〔n(%)〕

注：甲状腺形态正常组与甲状腺良性结节组比较，aP<0.05；甲状腺形态正常组与甲状腺癌组比较，bP<0.05；甲状腺良性结节组与甲状腺癌组比较，cP<0.05

表4 甲状腺癌患病影响因素分析的变量赋值情况

Table4 Assignment for the possible associated factors for thyroid cancer analyzed with stepwise multiple Logistic regression models

变量赋值是否患甲状腺癌是=1，否=2性别男=1，女=2年龄(岁)≤45=1，>45=2血清硒(μg/L)<100=1、100～149=2、≥150=3尿碘(μg/L)<100=1、100～199=2、200～299=3、≥300=4

表5 甲状腺癌患病影响因素的多元逐步Logistic回归分析

Table5 Stepwise multiple Logistic regression analysis of the possible associated factors for thyroid cancer

自变量bSEWaldχ2值P值OR(95%CI)性别 0855022814023<00012351(1503，3676)血清硒水平-2094033738537<00010123(0064，0239)尿碘水平07220267733300072059(1221，3473)常量1703036222101<0001

3 讨论

甲状腺癌是较为常见的内分泌肿瘤，女性多见，儿童至老年均可发病，其发病机制尚未被完全阐明，微量元素碘和硒的摄入、性激素、年龄、遗传等均可能与甲状腺癌患病相关[1，7]。本研究多元逐步Logistic回归分析结果显示，女性、血清硒水平、尿碘水平是甲状腺癌患病的危险因素。

3.1 女性 甲状腺癌可发生于各年龄段，乳头状癌好发于年轻女性，其发病率约为男性的3倍[7]。本研究中甲状腺癌组男女性别比为1∶2.56，甲状腺乳头状癌患者占甲状腺癌患者的96.1%，甲状腺癌组患者年龄明显低于甲状腺良性结节组。多元逐步Logistic回归分析结果显示，女性是甲状腺癌的独立危险因素。雌激素及其代谢产物对甲状腺癌细胞的增殖有促进作用[8]，雌激素可作用于甲状腺，增加其过氧化物酶活性、碘的摄入及血清三碘甲状腺原氨酸(T3)水平[9]，并且能激活丝裂原活化蛋白激酶，促进甲状腺肿瘤细胞的分裂。目前依然缺乏强有力的临床和流行病学研究支持雌激素作为甲状腺癌发病或其发病率增加的危险因素[1]。

3.2 血清硒水平 本研究结果显示，甲状腺癌组血清TT3、TT4、血清硒水平较甲状腺形态正常组低，血清TSH水平较甲状腺形态正常组高。多元逐步Logistic回归分析结果显示，低血清硒水平是甲状腺癌的独立危险因素。硒化合物作为调控癌基因表达的因子，具有抑制分裂、促进分化、诱导癌细胞程序性死亡的作用[10]。硒蛋白催化甲状腺素(T4)转化为T3，为体内T3主要来源途径，是维持甲状腺发挥正常功能的关键。此外含硒的谷胱甘肽过氧化物酶有氧化还原酶作用，可保护甲状腺细胞免受氧化应激[11]；当硒缺乏时，机体硒蛋白减少，造成甲状腺激素代谢异常，使T3水平下降[4，12]，反馈性刺激使TSH分泌增加，增加的TSH可以促进环磷酸腺苷(cAMP)的合成，激活cAMP依赖蛋白激酶信号转导系统，促进表皮生长因子介导的细胞增殖，刺激甲状腺滤泡细胞生长，对肿瘤侵袭起中介和放大信号的作用[13-15]。

据流行病学研究，足够的硒摄入量是保证甲状腺功能正常的前提[15]。长期以来硒缺乏被认为对免疫细胞的激活、分化及增殖产生负面影响[6]，并且会造成甲状腺相关硒蛋白抗氧化能力下降，导致甲状腺滤泡上皮细胞结构被损伤和凋亡，引发免疫炎性损害。炎性细胞释放的一氧化氮(NO)在乳头状甲状腺癌中释放也明显增加，NO可以引起炎性调节因子高迁移率族蛋白B1(HMGBl)的产生，又激活在甲状腺细胞中的核因子-κB(NF-κB)，维持癌周围的炎性反应[16]，考虑低硒介导免疫炎性反应能增加患甲状腺癌的风险。

3.3 尿碘水平 本研究中，甲状腺癌组尿碘水平高于良性甲状腺结节组和甲状腺形态正常组，多元逐步Logistic回归分析结果显示高尿碘水平是甲状腺癌患病的独立危险因素。目前除了加碘食盐政策普及外，胺碘酮、碘造影剂、碘伏类消毒剂等的使用成为人体内碘聚集的潜在风险因素，即使是一次性摄入也可能导致危险的急性碘过量[17]。流行病学调查发现，碘摄入量与分化型甲状腺癌的发病率呈正相关，高碘摄入地区甲状腺乳头状癌的比例也有所提高[18]。乌鲁木齐属于碘缺乏地区，随着全民实施食盐补碘政策的颁布，碘缺乏状态得到改善，目前已处于世界卫生组织(WHO)规定的碘超足量水平[19]。当碘长期处于重度过量时，钠碘同向转运体(NIS)转录、表达下降，甲状腺摄碘能力下降，当自身调节无法维持甲状腺内环境的稳态，出现甲状腺功能减退，并启动下丘脑-垂体-甲状腺轴，引起TSH反馈性升高，刺激甲状腺滤泡增生形成功能性结节，并造成BRAF等特异性基因突变[20]，进一步损害甲状腺摄碘功能，导致甲状腺癌的发生。

综上所述，低血清硒水平、高尿碘水平是甲状腺癌患病的危险因素，但仍需前瞻性的队列研究明确甲状腺癌与硒营养状态之间的关系。另外，可将尿碘作为常规检查项目，指导本地区食盐加碘政策的调整。

作者贡献：张丽进行文章的构思与设计，实施与可行性分析，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理；杨雯雯、张润晓进行数据收集；马欣进行数据整理、统计学处理、结果的分析与解释及论文撰写。

本文无利益冲突。

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CorrelationofSerumSeleniumandUrinaryIodineLevelswithThyroidCancer

MAXin,ZHANGLi*,YANGWen-wen,ZHANGRun-xiao

DepartmentofEndocrinology,theSecondAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi830000,China

*Correspondingauthor:ZHANGLi,Associateprofessor,Mastersupervisor;E-mail：xingli0707@126.com

ObjectiveTo investigate the correlation of serum selenium and urinary iodine levels with thyroid cancer.MethodsThe enrolled participants were all from the Second Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University,including 153 cases of thyroid cancer and 154 cases of benign thyroid nodules who

treatment in Department of Vascular and Thyroid Surgery and 327 healthy controls with normal thyroid who underwent physical examination between March and December 2014.Comparisons were made between the groups in terms of sex distribution,age,levels of total thyroid function markers〔total triiodothyronine(TT3),total thyroxine(TT4),thyroid stimulating hormone(TSH)〕,thyroglobulin antibody(TGAb),thyroid peroxidase antibody(TPOAb),serum selenium(Se),and urinary iodine(UI).The correlation of sex,age,serum Se and UI levels with the prevalence of thyroid cancer was investigated by stepwise multiple regression models.ResultsSignificant differences were observed in sex distribution,age,levels of serum TT3,TT4,TSH,TGAb,TPOAb and Se as well as UI between the thyroid cancer,benign thyroid nodule and control groups(P<0.05).The average serum Se levels in healthy controls were higher than those of the benign thyroid nodule group(P<0.05).The benign thyroid nodule group had higher average serum Se levels than the thyroid cancer group(P<0.05).Significantly lower average UI levels were noted in the thyroid cancer group rather than the other two groups(P<0.05).However,there was no significant difference in the average UI levels between the control and benign thyroid nodule groups(P<0.05).Stepwise multiple Logistic regression analysis revealed that sex,Se and UI levels were associated factors for thyroid cancer.ConclusionFemale,decreased serum Se and increased UI levels might be the associated risk factors for thyroid cancer.

Thyroid neoplasms;Selenium;Iodine;Root cause analysis

新疆维吾尔自治区自然科学基金资助项目(2013211A057)——乌鲁木齐地区碘和硒营养状态与甲状腺癌的相关性研究

R 736.1

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.34.011

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2017-03-11；

2017-09-11)

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