血浆同型半胱氨酸与认知障碍关系的研究进展

陈竹林 黄光

血浆同型半胱氨酸与认知障碍关系的研究进展

陈竹林 黄光

血浆同型半胱氨酸(Hcy)是人体内含硫基氨基酸的一个重要代谢中间产物。越来越多的研究发现，高Hcy血症与认知功能减退密切相关。现就血浆Hcy升高的原因、引起认知障碍可能的发病机制，以及其在不同认知障碍性疾病中作用的研究进展进行综述。

血浆同型半胱氨酸；认知功能

随着人口老龄化的进展，认知障碍性疾病受到越来越多的关注。阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)、脑血管病、帕金森病(Parkinson disease，PD)等多种神经系统疾病均可引起认知障碍。对这类疾病的研究，有利于减少痴呆的发生和发展。血浆同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是人体内蛋氨酸循环脱甲基后生成的一类含硫基的氨基酸，可参与体内的能量代谢和多种甲基化合成反应。越来越多的证据表明，高同型半胱氨酸血症是认知障碍的危险因素，与认知功能下降具有相关性。现就Hcy升高的原因、Hcy引起认知功能减退的发病机制及在不同认知障碍性疾病中作用的研究进展进行综述。

1 Hcy升高的原因

1.1营养缺乏叶酸和维生素B12(VitB12)是Hcy重要的辅助因子，其中缺乏叶酸可能影响亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)和胱硫醚缩合酶(CBS)的活性，从而破坏Hcy水平在体内的正常代谢，导致Hcy升高。现有研究表明，血浆中VitB12和叶酸的水平与Hcy水平呈负相关，补充VitB12和叶酸可使Hcy水平下降[1]。

1.2基因突变人体内蛋氨酸代谢相关酶活性下降，可导致蛋氨酸代谢障碍，进而引起Hcy水平升高。MTHFR和CBS是蛋氨酸代谢的相关酶，其基因突变是引起酶活性下降的主要原因，其中MTHFR基因突变最常见。基因突变可以使患者Hcy水平升高，最高可达正常水平的11倍左右。MTHFR基因目前已发现了近20种突变，至少有7个位点可发生C→T碱基突变，目前研究认为位于第4外显子的C677T碱基突变最为常见。C677T碱基突变，使编码的氨基酸由缬氨酸变成丙氨酸，引起MTHFR不耐热性增加而致酶活性改变。研究表明 MTHFR基因的677C→T的突变，引起了MTHFR活性的降低，突变纯合子酶活性只有正常的30%，杂合子酶活性为正常的65%，从而升高了血中Hcy的水平[2]。

1.3年龄与性别血浆Hcy水平随年龄增长而升高，而同龄男性血浆Hcy水平高于女性，这可能与体内雌性激素水平有关[3]。

1.4药物和疾病现有研究表明，卡马西平、苯妥英钠、烟酸、甲氨蝶呤、卡马西平、异烟肼等药物以及恶性肿瘤、肾功能不全、甲状腺功能低下、重度贫血、银屑病等疾病，均可能导致高同型半胱氨酸血症[4]。

2 Hcy引起认知障碍的可能机制

Hcy对认知功能的影响可能是通过血管和神经双重损害发挥作用，以下对其可能的机制进行分析。

2.1与血管相关的作用机制

2.1.1促进动脉粥样硬化： Hcy通过破坏脂质代谢，从而损害血管内皮细胞和凝血系统，引起氧化应激反应、血小板激活、促进血管平滑肌细胞增殖及蛋白Hcy化等机制，致使脑内小动脉发生粥样硬化，引起缺血性脑血管病等脑卒中的发生，从而导致认知功能障碍[5-6]。

2.1.2降低血管弹性功能： 高Hcy能提高细胞内活性氧的合成量，同时对细胞内的抗氧化系统酶类产生抑制作用，能够直接提高内皮细胞内的氧化损伤程度，影响血管的调节功能，使血管舒张收缩功能紊乱，导致颅内血流灌注不足，进而引起认知功能障碍[7]。

2.2与神经相关的作用机制

2.2.1对神经元的直接毒性作用：Hcy可通过激活N-甲基-D-天门冬氨酸受体，导致钙超载和氧自由基生成而发挥神经细胞毒性。Hcy还可增强神经元对β-淀粉样蛋白(Aβ)毒性的敏感性，引起海马神经元死亡，导致认知障碍的发生[5-6，8]。

2.2.2Aβ和tau蛋白增多：Hcy水平升高后使细胞内S-腺苷同型半胱氨酸(SAH)含量增加，S-腺苷甲硫氨酸(SAM)含量降低，导致SAM/SAH比值下降，引起体内许多甲基化酶如苯基乙醇胺-N-甲基转移酶和儿茶酚胺-0-甲基转移酶活性减低，进而抑制体内众多重要的甲基化作用，包括细胞DNA、RNA、组蛋白和细胞核受体辅助调节因子的甲基转移反应。抑制人体内甲基化作用最终将引起磷酸化tau蛋白(P-tau)增多、加速Aβ形成[6，9-10]，而Aβ及tau蛋白是目前公认的AD两大病理损害，二者可导致神经功能受损引起认知障碍。

3 Hcy与不同认知障碍性疾病的关系

3.1AD国外多项研究表明，高Hcy水平与AD认知功能减退具有相关性[6，11-12]。Doody等[13]对197例AD患者进行研究，Logistic回归分析显示，Hcy是AD认知功能减退的独立危险因素〔比值比(odds ratio，OR)=1.81，95%CI：1.16～2.82，P<0.01〕。在一个入组34项研究共9397例AD患者的Meta分析中发现，Hcy升高与AD认知功能下降密切相关[14]。Kim等[15]在针对100例AD患者的研究中发现，Hcy水平与词语记忆、结构回忆的评分呈负相关。在国内也有类似报道。王变荣等[16]研究显示，AD患者Hcy水平显著高于认知正常组〔(15.06±4.37)μmol/Lvs.(11.30±2.88)μmol/L，P=0.002〕。该研究进一步将AD患者分为高Hcy组(Hcy水平升高)和正常Hcy组(Hcy水平在正常参考值范围)，高Hcy组MMSE评分及注意力、定向力、记忆、语言、视空间单项评分均更低；Logistic回归分析表明，Hcy是认知功能减退的独立危险因素。Choe等[17]对24例AD患者研究发现，Hcy升高与海马体积缩小有显著相关性，而海马主要与记忆功能有关。此外，也有不同于上述结论的研究报道。Raszewski等[18]将64例痴呆患者分为2组，AD组33例和非AD组31例，研究发现，非AD组Hcy水平显著高于AD组〔(27.8±14.0)μmol/Lvs.(24.2±15.5)μmol/L，P=0.041〕，其Hcy水平与MMSE评分呈负相关(r=-0.463，P=0.009)，而AD组Hcy水平与MMSE评分无相关性，考虑结论与入组人数、入组标准、痴呆程度等因素有关，作者也认为需要进一步增加样本量加以验证。

3.2脑血管病既往研究表明，高Hcy血症与血管性认知障碍密切相关[19-21]。Yan等[22]对104例急性脑梗死患者随访1个月后发现，Hcy水平较发病时明显下降，MMSE及MoCA评分则显著提高，提示Hcy可能参与了急性脑梗死后认知功能变化的病理生理过程。Jiang等[23]对82例血管性认知障碍非痴呆患者(vascular cognitive impairment-no dementia，VCIND)研究显示，其Hcy水平显著高于脑梗死认知正常组及健康对照组，VCIND中高Hcy亚组与正常Hcy亚组相比，其MoCA评分更低，P300潜伏期更长，相关分析显示，Hcy水平与MoCA评分呈负相关，与P300潜伏期呈正相关，提示高Hcy血症与VCIND的认知功能受损有关。石国美等[24]对98例无症状颈动脉狭窄患者研究表明，颈动脉重度狭窄组Hcy水平明显高于非重度狭窄组和正常对照组；此外，重度狭窄组Hcy水平与MMSE总分、MoCA总分及视空间与执行功能、注意力与计算力、延迟回忆各亚项评分均呈负相关，提示Hcy水平升高可能是无症状颈动脉重度狭窄患者认知障碍的危险因素。Pavlovic等[25]对脑白质疏松症患者的研究中同样显示，Hcy水平越高，其认知功能受损越明显。

3.3轻度认知障碍(mildcognitiveimpairment，MCI) Kim等[15]的研究显示，MCI患者Hcy水平明显高于认知正常组，高Hcy血症为MCI认知功能损害的独立危险因素，该结果与Ansari[26]的研究结论一致。程艳华等[27]对187例老年MCI患者研究发现，与Hcy水平正常的MCI组相比，高Hcy组MMSE评分更低(24.1 ± 3.0vs.25.2±1.5，P<0.05)；高Hcy组中Hcy水平与MMSE 评分呈负相关，提示Hcy可能与老年MCI的形成和发展有关。Tian等[28]将285例2型糖尿病患者根据认知功能分为MCI组及认知正常组，研究发现，MCI组Hcy水平显著高于认知正常组〔(14.28±0.18)μmol/Lvs.(9.74±0.18)μmol/L，P<0.001)〕；相关分析显示，Hcy水平与MoCA及画钟试验评分均呈负相关(r=-0.258，P=0.002；r=-0.287，P=0.001)，与连线测验-A及连线测验-B评分均呈正相关(r=0.173，P=0.044；r=0.240，P=0.005)，而与数字广度测验、言语流畅性测验、逻辑记忆测验等评分无相关性，提示Hcy水平升高主要与执行功能受损有关；多元回归分析显示，高Hcy血症是伴有2型糖尿病的MCI认知功能损害的独立危险因素。

3.4PD近年来越来越多的研究显示，Hcy水平与PD患者的认知障碍有一定关系。目前推测其发病机制为：Hcy通过氧化应激作用，引起黑质多巴胺能神经元数量减少、黑质细胞凋亡，进而导致儿茶酚胺羟基化衍生物，从而使多巴胺能神经元凋亡和脑血管损伤两种途径相互作用，引起PD认知功能损害[29]。Chen等[30]的研究表明：PD患者Hcy水平显著高于健康对照组，与PD认知正常的亚组相比，PD伴有轻度认知受损亚组的Hcy水平更高。在对一项纳入75项研究共1560例PD患者，进行Meta分析后显示，伴有认知障碍的PD亚组与认知正常的亚组相比，其Hcy水平更高[31]，上述研究均提示高Hcy血症与PD患者认知功能受损有关。张艳丽等[32]研究显示，Hcy水平与PD患者认知功能评分呈显著负相关，提示Hcy升高可能是PD出现认知障碍的危险因素。此外，俱西驰等[33]将PD患者按Hoehn-Yahr(H-Y)标准进行分期后发现，PD组不同H-Y分期之间的Hcy水平比较无等级相关性，提示Hcy水平不能评定PD严重程度。

3.5其他在健康老年人、非痴呆老年人、高海拔人群、脑外伤、肾功能不全、高血压患者中，Hcy水平升高同样与认知功能减退关系密切。

已有研究发现，对于健康老年人，Hcy升高是导致认知功能损害的一个危险因素，高Hcy与脑白质体积的减小及认知功能的下降有明显的相关性[34]。Polito等[36]对903例健康老年人的研究显示，高Hcy血症与执行功能减退有关。Hooshmand等[35]通过对274例非痴呆老年人(包括健康老年人和轻度认知障碍老年人)随访7年发现，Hcy水平越高，非痴呆老年人的情景记忆，执行能力及语言表达能力越差，提示Hcy水平升高是早期认知功能损害的标志之一。Sharma等[37]对生活在海拔240 m、进入4200～4600 m高原的761例青年男性健康志愿者随访18个月的研究显示，MCI的比率由0升高至18.54%(P<0.01)，Hcy水平由(8.64±0.76)μmol/L升高至(21.42±3.74)μmol/L(P<0.001)，相关分析结果显示，Hcy水平与MMSE评分呈负相关(r=-0.838，P<0.001)，提示Hcy水平升高与高海拔人群认知功能受损有密切关系。Hatefi等[38]对85例脑外伤患者研究发现，其Hcy水平与认知量表评分呈负相关，提示高Hcy血症可能与脑外伤患者认知功能下降有一定关系。Yeh等[39]对230例50岁以上慢性肾功能不全患者研究发现，Hcy水平与其执行功能损害有关(r=-0.17，P=0.0035)。Maesato等[40]在对72例尿毒症血液透析患者行头MRI检查显示，其海马萎缩程度与Hcy升高幅度呈显著正相关(r=0.51，P<0.01)。有学者将127例高血压患者分为高Hcy组和正常Hcy组，研究发现高Hcy的高血压组MMSE评分更低，尤其在计算力、即刻记忆力和延时记忆力上受损明显[41]，提示Hcy水平升高使高血压并发认知障碍的危险性明显升高。

综上，Hcy升高与营养缺乏、基因缺陷、年龄和性别、药物和疾病等多种因素有关。高Hcy血症可能是通过促进动脉粥样硬化、降低血管弹性、对神经元的直接毒性作用、引起β淀粉样蛋白和tau蛋白增多等多种机制导致认知功能下降。高Hcy血症与不同类型疾病的认知功能减退均有相关性，Hcy水平越高，认知功能可能越差。因此，合理降低Hcy水平对防治认知功能减退可能有一定作用，但目前仍需要前瞻性临床试验进一步证实。

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10.3969/j.issn.1006-2963.2017.06.010

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黄光，Emai：hsmmt@sina.com

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