HSP70的研究进展及其在生物医学中的应用

刘嘉敏　赵元莙

摘要：HSP70是热休克蛋白家族的重要组成成员，均属机体内的一类应激蛋白，具有保护细胞和生命体的重要作用。本文从HSP70家族各成员的研究概况、生物学功能及其在生物医学方面的应用予以简要综述，以期为中小学的素质教育提供生物医学方面的普及知识。

关键词：热休克蛋白；分类；功能；生物医学；应用

中图分类号：G642.0 文献标志码：A 文章编号：1674-9324（2017）50-0061-02

热休克蛋白（HSPs）是指在机体遇高温刺激及其他一些环境压力，如营养缺乏、氧压、重金属、强紫外线照射及細菌等生物污染有害刺激后，诱导机体所产生的高度保守的、可帮助细胞耐受这些环境压力并对机体起着重要防御作用的一组蛋白质。依据分子量大小，热休克蛋白可分为HSP100、HSP90、HSP70、HSP60、HSP40、小HSP家族和泛素等家族。目前，热休克蛋白70（HSP70）是热休克家族（HSPs）中研究最多的应激蛋白，该类蛋白在原核生物和真核生物中广泛存在。

一、HSP70的分类及功能

在生物细胞中，HSP70含量丰富且分布广泛，它们不仅分布于细胞质中，有些还存在于细胞器中。HSP70 家族主要包括四类蛋白质：（1）诱导型 HSP70（也称HSP72），存在于细胞核中，在正常细胞内表达量较少，细胞发生应激后，表达量迅速增加，与ATP具有高亲和力。（2）结构型HSC70（Heat shock cognate 70，也称HSP 73），存在于细胞浆中，在所有的细胞内组成性表达，是哺乳动物细胞内的结构蛋白，外界应激原刺激后只有少量增加，与ATP也具有高亲和力。（3）葡萄糖调节蛋白78（GRP78）（也称HSPA5）位于内质网上，应激条件下稍有表达，参与多种细胞生命过程。（4）葡萄糖调节蛋白75（HSP75）（也称HSPA9），主要位于线粒体内，其基因能够在多种组织中表达，且表达量和细胞自身的能量代谢有关。蛋白质功能的体现需要在结构上进行变化，蛋白质的折叠是最常见的一种。然而，蛋白质折叠需要一些辅助元件的参与，这些元件被称为分子伴侣，是一类帮助新合成蛋白质正确折叠和成功组装而本身非最终装配产物的组成蛋白，HSP70为其中之一。在生物学研究中，HSP70具有分子伴侣、抗细胞凋亡、抗氧化、先天免疫反应和细胞免疫等功能。同时在医学肿瘤的研究中，HSP70可在许多恶性肿瘤中高表达，与抑制肿瘤细胞凋亡有关。

二、HSP70家族各成员的研究进展及其与生物医学的关系和应用

1.诱导型HSP70（HSP72）在医学中的研究现状及其应用。诱导型HSP70是HSP家族成员中最重要的一种，人类的HSP70蛋白包括HSPA1A、HSPA1B和HSPA6等三类；在正常生理条件下含量较少，尤其在啮齿类动物细胞中其含量甚微，此类蛋白主要通过诱导产生并发挥作用。HSP72在炎症发生中起着重要的负性调节作用，例如细胞内HSP72能降低细胞外主要的致炎物LPS刺激所致的促炎细胞因子和炎性介质的合成与释放。HSP72可诱发抗瘤效应，例如HSP72和AFP多肽的重组蛋白复合物免疫小鼠，可对小鼠体内产生保护性细胞反应。部分研究还报道，HSP70家族多态性在帕金森病、阿尔茨海默病、重症抑郁症等神经系统疾病中扮演重要角色，其中HSP 72位点的多态性是重要的研究靶点，对其还有待更深入的研究。

2.结构型HSC70（HSP73）的生物学功能及其与生物医学的关系。结构型HSC70蛋白与诱导型HSP70蛋白合成不同，在正常生理条件下，结构型HSC70大部分情况下为特定组织中的持续表达。人类的HSC70包括HSPA1L、HSPA2和HSPA8，最初发现特异性地存在于精母细胞和精子中被称为睾丸特异性蛋白，后来也被发现存在于其他肿瘤组织中。HSP A2作为结构型蛋白的一员，与肝癌的发生、发展及迁移有关，可能作为肝癌早期诊断的标志物，但还需要进一步地研究。此外，结构型HSC70蛋白和诱导型HSP70蛋白常常不是独自发挥作用，而是通过在机体内协作作用。Turner等研究发现，HSPs的表达水平可作为抗氧化作用对脑损伤保护的指标；又比如诱导型HSP70具有神经保护作用；结构型HSP70通过抑制蛋白质变性也起到对脑的保护作用。

3.葡萄糖调节蛋78（GRP78）的生物学功能及其在生物医学中的应用。GRP78在细胞的内质网膜上，主要由α-螺旋构成，具有高度保守的EEVD氨基酸序列。GRP78是促进正常生长状态下细胞蛋白质成熟、维系细胞机和生命的关键性调节物质，在葡萄糖缺乏、蛋白错误折叠、糖基化蛋白的表达等条件下都可以诱导产生。另外，GRP78也是一种钙结合蛋白，在应激反应调节时其表达量显著增高，从而维持了内质网钙稳态及内环境的稳定，具有细胞内保护作用。GRP78在多种肿瘤组织中呈高表达，与正常上皮细胞株相比，乳腺癌细胞株和人类肺癌中的GRP78蛋白质水平明显升高。另外，在人上皮细胞样癌、鼠乳癌、大鼠肝癌、人宫颈癌、骨髓瘤细胞和小鼠骨髓性白血病细胞等肿瘤细胞中均发现有GRP78的高度诱导和合成。所以，抑制应激反应中产生的大量GRP78可以减慢肿瘤生长，其可作为化疗的组成部分。已有实验证实，染料木黄酮（genistein）可以抑制葡萄糖调节蛋白和热休克蛋白反应，从而抑制人类白血病肿瘤细胞生长。因此，HSP70在一定程度上是与肿瘤的监测与治疗调节是密切相关的。

4.葡萄糖调节蛋75（HSP75）的生物学功能及其与肿瘤的关系。HSP75（也称HSPA9）是一种主要存在于细胞线粒体，也定位于内质网、细胞膜、细胞质小泡和细胞质等其功能主要与延长细胞寿命、胞内物质运输、线粒体产能、原癌基因转化、使肿瘤细胞低分化等相关。HSP75是一类抗调亡的蛋白，特别是在也肌细胞及肿瘤细胞中都已证实了其抗调亡的作用。刘炎等用HSP75细胞的无糖培养建立缺糖损伤模型，就证实了其对细胞的保护作用。同时，HSP75对促进胚胎的早期发育有一定作用。

在肿瘤治疗方面，HSP75在肿瘤细胞或组织内的表达水平也高于正常细胞或组织，如HSP75在患皮肤癌和食管鳞癌的动物中表达上调，可导致肿瘤细胞衰老或凋亡，与抗癌有关。此类研究都是HSP70各成员在肿瘤治疗中的范例。

三、展望

HSP70通过其分子伴侣作用参与蛋白质折叠、转运、细胞保护、及肿瘤免疫等许多重要体内过程，其各成员在生物医学领域如肿瘤治疗也有不同应用。近年来肿瘤的基因靶向治疗成为研究的热点，虽然已经有很多证据表明HSP70家族与肿瘤有一定关系，但更详细的分子机制仍然有待阐明。因此，对HSP70家族各成员的更多深入的研究，对应用于肿瘤疾病的靶向治疗，进而攻克肿瘤治疗中所遇到的难题有更多的应用前景。

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Abstract：HSP70 is one of the important components for heat shock proteins family，and is also subjected to the irritable proteins，which could protect cells and living body.The general research situation，biological function and application in the biomedicine for HSP70 family were also summarized in brief in the present work in order to supply the biomedicine knowledge for quality education in the primary and secondary education.

Key words：HSP70；classification；function；biomedicine；application