[-2]proPSA及%p2PSA、PHI在前列腺癌诊断中的研究进展

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(南华大学附属第二医院泌尿外科，湖南 衡阳 421001)

·小专论·

[-2]proPSA及%p2PSA、PHI在前列腺癌诊断中的研究进展

刘冰，罗志刚*

(南华大学附属第二医院泌尿外科，湖南 衡阳 421001)

前列腺特异性抗原(PSA)作为前列腺癌(PCa)应用最广泛的诊断标记物，在提高早期诊断率、减少死亡率的同时，也暴露出低特异性、低敏感性的缺点。前2肽前列腺特异性抗原([-2]proPSA/p2PSA)是PSA前体的一种同源异构体，具有不被水解的稳定性、肿瘤特异性、组织区域特异性的特点，[-2]proPSA百分比值(%p2PSA)和前列腺健康指数(PHI)是[-2]proPSA的两个衍生物。目前越来越多的研究表明：与传统的PSA等相比，[-2]proPSA及%p2PSA、PHI能显著提高PCa的诊断特异性，减少不必要的前列腺穿刺活检，并且在肿瘤恶性度预测及低风险、局限性的PCa患者的主动监测中均显示出良好的应用价值。本文就[-2]proPSA及%p2PSA、PHI在PCa临床诊断的研究进展进行综述。

前列腺特异性抗原； 前列腺癌； 穿刺活检

前列腺癌(Prostate cancer，PCa)是美国男性发病率最高的恶性实体肿瘤，也是美国因肿瘤致死第二大病因[1]。我国PCa的发病率虽低于欧美发达国家和地区，但近年来一直处于显著上升的趋势，且增长更为迅速，特别是在经济发达地区。根治性前列腺切除术是临床上治愈T1期、T2期PCa的首选治疗方式，因此，提高PCa的早期诊断率对其预后至关重要。前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen,PSA)作为PCa诊断标记物，临床上被广泛应用于PCa的筛查，显著提高了PCa的诊断率，减少了死亡率。但其弊端也逐渐显露：灵敏度偏低，在总前列腺特异性抗原(total PSA，tPSA)处于正常范围(<4.0 ng/mL)，前列腺癌穿刺阳性率为15.2%[2]；其次、特异性偏低，在tPSA的诊断灰区(4～10 ng/mL)，前列腺穿刺及反复穿刺阴性率为78%和90%[3]，这意味在血清tPSA处于4～10 ng/mL的人群中，78%的人群PSA水平因良性前列腺增生、炎症、按摩等原因而升高，却接受了不必要的前列腺穿刺活检，其中再次或多次行穿刺的阴性率高达90%。最后，预测肿瘤病理分级的精确度不足。据报道，tPSA在<10 ng/mL时，难以鉴别有临床意义的PCa(病理GS评分>7)和惰性肿瘤(局限性、低风险、分化好)[4]。因此，临床上急需找到一种新的、准确度更高的PCa诊断的标记物。

1 [-2]proPSA及%p2PSA、PHI在PCa中的诊断效能

1.1血清%p2PSA在PCa诊断中的价值近年来，[-2]proPSA、%p2PSA在PCa的临床应用的研究被相继报道。Sokoll等[5]研究表明，PCa患者血清中，游离PSA百分比值(percentage of free PSA,%fPSA)偏低，而[-2]proPSA和%p2PSA较高；当tPSA值为2.0～10.0 ng/mL时，[-2]proPSA和%p2PSA与PCa相关性明显，%p2PSA与%fPSA的AUC分别为0.73、0.53。Guazzoni等[6]的研究证实上述结论，并进一步对实验结果进行单变量精度分析后表明，%p2PSA是PCa诊断效能最高的预测指标(其AUC为0.76)，其次为患者年龄(0.63)、PSA密度(0.61)、%fPSA(0.58)、tPSA(0.53)。Stephan等[7]报道，把诊断灵敏度设为90%，%p2PSA、%fPSA、tPSA和患者年龄4个指标的联合检测的AUC(0.84)最高，较单独检测tPSA、%fPSA和%p2PSA有显著升高，且诊断特异性达到了53.1%。Rhodes等[8]研究表明：[-2]proPSA值随患者年龄增长、前列腺体积增大而逐渐增加；[-2]proPSA增幅较大的人群比增幅无明显变化的人群患PCa的几率更大(+8.1%/y vs.+3.5%/y)。以上研究均表明，和tPSA及%fPSA、PSA密度、患者年龄等相比，[-2]proPSA及%p2PSA具有更高的诊断灵敏度、特异度。

1.2血清PHI在PCa诊断中的价值最新研究发现，[-2]proPSA和其他指标的联合应用，能更准确地鉴别诊断前列腺良恶性疾病。于是Beckman公司提出了前列腺健康指数(Prostate Health Index,PHI)的概念，Le等[9]实验表明，PHI的预测PCa能力最强 (AUC:0.77)，其次为%p2PSA、%fPSA；设定灵敏度为88.5%，PHI及%p2PSA的特异性较%fPSA及tPSA均有显著的提高，此外、tPSA在2.5～10 ng/mL范围内，缺乏敏感性和特异性(AUC：0.50)。Guazzoni等[6]研究表明，PHI和%p2PSA均是预测PCa精确度最高的指标。联合检测tPSA、fPSA、患者年龄、前列腺体积能够使PHI和%p2PSA的诊断AUC分别提高了11%和10%。PHI可指导前列腺穿刺活检，Lazzeri等[10]报道，取PHI正常参考值(或临界值)为28.8，能够避免52.25%的穿刺活检。Loeb等[11]研究表明，PHI可以提高tPSA及%fPSA预测前列腺活检时PCa发生率及恶性度的准确性。Ito等[12]报道：当tPSA值为2～10 ng/mL，PHI的灵敏度设为95%，能够避免患者中29%的不必要穿刺。Ng等[13]在另一项回顾性研究表明：在灵敏度设为90%时，PHI是预测前列腺活检结果的最佳指标；应用PHI可以减少(45.2%)患者不必要的穿刺活检。

2 [-2]proPSA及%p2PSA、PHI在PCa的病理分级中的作用

目前，临床上采用Gleason评分(GS评分)和肿瘤分期来评估PCa的恶性程度(侵袭性)，但这些指标均受到观测者不同程度主观判断的影响。因此，诊断标记物能否具有预测肿瘤侵袭性成为研究者最为关心的问题。Sokoll等[5]对PCa可疑患者的血清样本进行前瞻性研究，来探讨[-2]proPSA与PCa的侵袭性的关系。研究表明，tPSA处于较低水平(2～4 ng/mL)，%p2PSA与PCa的侵袭性呈明显正相关。Catalona等[14]研究发现，PHI与GS评分具有相关性，GS评分≥ 4+3的PCa，其AUC为0.724。此外、PHI>55.0的男性PCa阳性穿刺率为54%，而PHI<25.0的男性，阳性穿刺率只有26%。Stephan等[15]进一步研究表明：PHI>55.0的患者肿瘤，GS评分高于7分的风险是PHI<25.0患者的1.6倍多。Guazzoni等[6]发现，术后病理分期为pT3,、病理分级GS评分≥7、GS评分升级(术后病检GS评分较术前穿刺活检评分高)的患者中，术前%p2PSA和PHI均显著升高，提示血清%p2PSA及PHI能够更好地预测PCa的侵袭性及肿瘤分期。Heidegger等[16]报道，与CS评分≤7的患者相比，GS评分≥8的患者血清[-2]proPSA水平在3年前就有了显著差别(p<0.001)，且病理分期pT3a或更高的肿瘤患者[-2]proPSA水平同样明显高于pT2c及以下分期患者。研究表明：[-2]proPSA取22.5 pg/mL水平为临界值，能够更加准确的鉴别诊断前列腺局限性和已扩散的肿瘤。

3 [-2]proPSA、%p2PSA和PHI在PCa患者的主动监测中的作用

由于PSA广泛应用于PCa的初筛，可发现低风险、无进展的(小体积或分化较好的局限性)肿瘤。为了减少这类患者后续过度医疗，主动监测(active surveillance，AS)这一概念被学术界提出并达成共识。即对低风险、无进展的PCa患者，不即刻实施手术治疗而积极监测、严密随访的方式，在肿瘤达到进展阈值时再给予治疗。参与AS的患者每隔1～2年就要接受前列腺穿刺，并承受疼痛、出血、急性感染等并发症。在给病人带来痛苦的同时，增加了患者的经济负担。此外，由于肿瘤多中心生长及肿瘤内异质性等原因，临床上容易造成PCa假阴性率的病理结果。若[-2]proPSA及PHI能够用于PCa的主动监测，这样可以减少患者前列腺穿刺的频率，更有利于增加患者对主动监测的依从性。

最新研究表明，[-2]proPSA、%p2PSA及PHI在PCa临床AS中显示了良好的潜能。Makarov等[17]通过对[-2]proPSA监测与前列腺活检病理报告进行相关性分析，研究发现：%p2PSA越高的患者，恶性度越高。Isharwal等[18]研究表明，PHI在预后差的患者中显著升高，如果在AS中联合PHI、%p2PSA及活检组织中DNA含量的测定，可以提高70%的PCa恶性度的预测精确度。Hirama等[19]报道，[-2]proPSA基线水平及相关指数与患者病理GS评分升级的风险密切相关；多因素逻辑回归分析表明，%p2PSA和PHI联合检测是唯一在AS期间能够独立预测1年后病理GS评分升级的标记物。以上实验结论仍需要进一步大样本的研究所证实。

4 展 望

PCa是严重威胁男性健康的重要恶性肿瘤之一，死亡率也较高，故寻找早期诊断PCa的方法非常重要。现有的研究表明[-2]proPSA、%p2PSA及PHI作为新的诊断标记物比传统的tPSA、fPSA和%fPSA等在鉴别诊断前列腺良恶性疾病的精确度更高，不但有助于PCa的早期发现、早期诊断、早期治疗，而且能够降低不必要的前列腺穿刺活检率。更重要的是，%p2PSA与PHI水平的上升还与PCa侵袭性密切相关，它与GS评分结合在术前病理结果预测、预后判断均有重要意义。此外，PHI和%p2PSA对低风险、无进展的PCa患者的主动监测中也凸显了良好的价值，在肿瘤的术后判断其复发及转移有较好的应用潜能。

但目前的研究也存在一些不足，回顾性研究多，样本量少，研究对象存在种族(研究人群多为白种人)、年龄、家族史等差异，且大多都在tPSA<10 ng/mL范围内进行等，使得现有研究的结果尚具有一定的局限性，因此，尚需作进一步的探讨，为[-2]proPSA及%p2PSA、PHI作为前列腺癌的诊断标记物提供更多的依据。

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10.15972/j.cnki.43-1509/r.2017.01.027

2016-10-10；

2016-12-30

*通讯作者，E-mail:706885399@qq.com.

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