多索茶碱与茶碱治疗中度稳定期慢性阻塞性肺疾病的临床疗效研究

李 倩，刘运秋，兰 璇，刘晓宇

(开滦总医院呼吸科，河北 唐山 063000)

·论著·

多索茶碱与茶碱治疗中度稳定期慢性阻塞性肺疾病的临床疗效研究

李 倩，刘运秋*，兰 璇，刘晓宇

(开滦总医院呼吸科，河北 唐山 063000)

目的比较多索茶碱和茶碱治疗中度稳定期慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)的临床疗效。方法107例稳定期COPD患者随机分为茶碱组56例和多索茶碱组51例。茶碱组给予茶碱缓释片，每次口服0.4 g，每日1次；多索茶碱组给予多索茶碱片，每次口服0.4 g，每日2次。治疗14 d后检测用力肺活量(forced vital capacity，FVC)、第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in 1 second，FEV1)、FEV1/FVC比值，观察肺功能改善情况，评价2组生活质量，监测不良反应发生情况。结果治疗后2组FVC、FEV1、FEV1/FVC均较治疗前明显上升，差异有统计学意义(P<0.05)；但2组治疗后FVC、FEV1、FEV1/FVC比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后COPD评估测试评分明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗期间多索茶碱组不良反应发生率为9.8%(5/51)，低于茶碱组的25.0%(14/56)，差异有统计学意义(P<0.05)。结论多索茶碱与茶碱均可明显提高稳定期COPD患者的生活质量，改善其肺功能，且多索茶碱的治疗效果更好，安全性更高。

肺疾病，慢性阻塞性；茶碱；治疗结果

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.12.004

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一种慢性进行性疾病，包括慢性支气管炎和肺气肿，伴有不可逆或部分可逆性气流阻塞。COPD的气流受限与肺部长期暴露于烟雾、灰尘和其他空气污染物引起的异常炎症反应有关[1-2]。COPD是全球主要的公共卫生问题之一，具有高致病率、高致残率、高致死率等特点。据世界卫生组织估计到2030年COPD将上升至全球死因的第3位[3]。据报道，我国COPD的患病率为5%～13%，严重威胁着公众的健康，并给我国造成了沉重的经济负担[4-5]。因此，延缓疾病进展和降低急性发作至关重要，其中COPD稳定期的治疗，对于保持患者病情、提高其生活质量起着关键作用。茶碱(1,3二甲基黄嘌呤)在治疗COPD和哮喘中已经应用了几十年。关于茶碱治疗COPD和哮喘的作用机制，除了能有效地抑制磷酸二酯酶，还通过激活组蛋白去乙酰化酶抑制炎症反应[6]。茶碱血药浓度范围在5～20 mg/L可以有效发挥抗炎效应，当血药峰浓度>20 mg/L时容易出现恶心呕吐、头痛、失眠、心律失常和癫痫发作等不良反应[7]。多索茶碱7(1,3 dioxolane-2-yl甲基)是一种较新的黄嘌呤衍生物。据报道多索茶碱与茶碱具有相似的作用机制，但它与A1和A2腺苷受体的亲和力更低，使其治疗过程中产生的不良反应明显减少[8-9]。COPD全球防治倡议推荐茶碱100～600 mg每日1次用于COPD的治疗，临床常用剂量为400 mg每日1次，多索茶碱常用剂量为400 mg每日2次。目前有关多索茶碱临床疗效的研究较少[10]。因此，进行多索茶碱与茶碱常用剂量的临床疗效的对比研究，对指导COPD临床用药和观察其疗效以及评价其安全性具有重要意义。

1 资 料 与 方 法

1.1一般资料 选择2014年1月—2016年4月在我院呼吸内科门诊就诊的COPD患者107例，随机分为2组。茶碱组56例，男性30例，女性26例；年龄40～77岁，平均(64.07±8.07)岁；病程1～8年，平均(4.64±1.69)年。多索茶碱组51例，男性26例，女性25例；年龄40～74岁，平均(64.51±6.12)岁；病程1～9年，平均(4.88±1.57)年。2组性别、年龄和病程差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

本研究经医院伦理委员会许可。

1.2纳入、排除和脱落标准 纳入标准：①符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》(2013年修订版)[11]中疾病及稳定期的相关标准；②年龄18～85岁；③治疗前2周并未服用其他平哮喘类药物或者激素类药物，无药物相关禁忌证；④应用支气管扩张剂，FEV1占预计值的50%～80%；⑤自愿加入本研究并签署知情同意书。排除标准： ①支气管哮喘、肺癌、支气管扩张者，呼吸衰竭需要呼吸支持者；②有心肌梗死病史者，抗高血压病药物治疗者，全身糖皮质激素治疗者；③应用与茶碱类药物相互作用的药物(如华法林、地高辛)者；④肺切除术后；⑤严重的精神异常者，妊娠或哺乳期妇女；⑥临床实验室检查提示疾病暂不能确诊，需进一步检查者；⑦对多索茶碱或黄嘌呤衍生物类药物过敏者。 脱落标准：①治疗期间病情急性加重的患者；②治疗期间出现合并症或特殊情况影响疾病诊疗者；③中途自动退出及失访者。

1.3治疗方案 茶碱组给予茶碱缓释片治疗，用法：每次口服0.4 g，每日1次，早晨饭后3 min用100 mL温开水送服；多索茶碱组给予多索茶碱片治疗，用法：每次口服0.4 g，每日2次，分别在早晨和晚上饭后3 min用100 mL温开水送服。2组均治疗14 d进行回访。

1.4观察指标 于治疗前和治疗后采用COPD评估测试(COPD assessment test，CAT)问卷评估患者生活质量[12-13]；检测患者用力肺活量(forced vital capacity，FVC)、第1 秒用力呼气容积(forced expiratory volume in 1 second，FEV1)及FEV1/FVC比值；观察患者治疗过程中恶心呕吐、胃部不适、头痛、失眠、心悸、心律失常等不良反应的发生情况。

1.5统计学方法 应用SPSS 17.0统计学软件处理数据。计量资料比较分别采用成组设计的t检验和配对t检验；计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组治疗前后肺部通气功能比较 治疗前2组FVC、FEV1和FEV1/FVC差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组FVC、FEV1、FEV1/FVC均较治疗前上升，差异有统计学意义(P<0.05)，但治疗后2组FVC、FEV1、FEV1/FVC比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

组别例数FVC(L)治疗前治疗后FEV1(L)治疗前治疗后FEV1/FVC(%)治疗前治疗后茶碱组 562.76±0.382.94±0.37*1.84±0.321.98±0.25*62.19±3.9071.26±3.45*多索茶碱组512.72±0.363.00±0.36*1.83±0.292.05±0.29*62.50±3.8271.78±3.16*t0.0820.6110.0300.2540.7621.750P0.9380.5430.9830.8010.4510.080

*P<0.05与治疗前比较(配对t检验)

2.22组治疗前后CAT评分比较 2组治疗前CAT评分差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组CAT评分均较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05)，且多索茶碱组CAT评分明显低于茶碱组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后CAT评分比较Table 2 Comparison of the score of CAT before andafter treatment between the two groups 分)

*P<0.05与治疗前比较(配对t检验)

2.32组不良反应比较 治疗期间，茶碱组发生恶心呕吐5例，头痛4例，失眠3例，心悸、心律失常2例，其不良反应发生率为25.0%(14/56)；多索茶碱组发生恶心呕吐3例，头痛1例，失眠1例，其不良反应发生率为9.8%(5/51)。多索茶碱组不良反应发生率明显低于茶碱组，差异有统计学意义(χ2=4.221，P=0.040)。

3 讨 论

COPD是一种慢性进行性气道阻塞性疾病，多见于中老年人，严重影响患者的劳动能力及生活质量，其主要特征为肺功能的缓慢减退及进行性气流受限，与肺部长期暴露于烟雾、灰尘和其他空气污染物引起的异常炎症反应有关，其主要病理特征也是炎症改变，目前尚无完全治愈的方法[14-19]。COPD管理的主要目标是稳定慢性病和预防急性加重[20-21]。选择安全有效的药物或治疗方案对治疗COPD疾病有重要作用。

大多数治疗COPD和哮喘均给予茶碱250～400 mg，每天2次或3次剂量，但目前COPD全球防治倡议推荐茶碱使用剂量是100～600 mg每日1次，其不良反应发生率较低。因此，本研究中给予茶碱缓释片的剂量为400 mg，每日1次。茶碱常用在稳定期COPD患者的维持治疗中。多索茶碱是茶碱N-7位上接1，3-二氧环戊基-2-甲基的衍生物，其支气管平滑肌松弛作用较茶碱强10～15倍，并有镇咳作用，且作用时间长，无依赖性[22-23]。Goldstein等[10]将346例患者随机分为3组，分别给予多索茶碱400 mg/d(高剂量)、多索茶碱200 mg/d(低剂量)、茶碱250 mg/d(对照组)口服12周，与对照组相比，给予400 mg多索茶碱患者服药后FEV1明显改善，且由于不能忍受不良反应而中断治疗患者的数量明显少于应用茶碱患者。本研究结果显示，应用多索茶碱和茶碱治疗14 d后，2组肺功能参数FVC、FEV1、FEV1/FVC有了明显改善，差异有统计学意义，但2组间改善程度差异无统计学意义。与Santra[24]研究结果相似。使用2种茶碱类药物明显降低了CAT评分，说明二者均可有效地缓解患者的临床症状，提高患者的生活质量。2组间CAT评分比较，多索茶碱组降低更明显，差异有统计学意义。说明多索茶碱能更好地提高患者的生活水平，可能与它的抗炎作用有关。Riffo-Vasquez 等[25]通过动物实验也得出结论，即多索茶碱可以抑制LPS诱导的小鼠的肺部炎症。

本研究结果显示，多索茶碱比茶碱具有更好的安全性，头痛、失眠、心血管不良反应如心悸、心律不齐更常见于茶碱组。这与Mirhosseini等[26]、Shukla等[27]的研究结果相似。多索茶碱与腺苷受体有较小的亲和力，对患者心脏中枢神经系统不会产生直接刺激，不良反应较小，且具有持久的药效[28]。茶碱类药物的主要不良反应为胃肠道反应和心动过速，可以通过监测血药浓度并调整使用剂量来降低不良反应发生的风险[29]。多索茶碱血药浓度稳定，因此只需要对肝功能不全和黄嘌呤类药物耐受者进行血药浓度监测[22]。Mirhosseini等[26]研究显示，应用茶碱常伴有恶心呕吐、上腹部疼痛、失眠、焦虑、烦躁、心动过速等不良反应。多索茶碱导致的不良反应比茶碱明显减少，其不影响睡眠节律、胃分泌量、心率和心脏节律以及中枢神经系统功能。Cipri等[30]对大量慢性呼吸系统疾病患者进行研究，发现静脉注射多索茶碱不产生显著的心脏不良反应，并可以显著降低心律失常的发生率，可能与其对腺苷受体的亲和力较低有关。Sankar等[22]也发现多索茶碱对腺苷受体的亲和力明显低于其他黄嘌呤类药物。Sacco等[31]发现，与茶碱不同，多索茶碱作为呼吸兴奋剂应用于阻塞性肺疾病伴有夜间低氧血症的患者，不会使其睡眠结构产生任何变化。

综上所述，多索茶碱和茶碱对中度稳定期COPD有一定的治疗效果，且多索茶碱的疗效优于茶碱，多索茶碱400 mg每日2次明显提高了患者生活质量，改善了其肺功能，且不良反应少，安全性高，值得临床推广。

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Acomparativeclinicalstudyofdoxophyllineandtheophyllineonchronicobstructivepulmonarydisease

LI Qian， LIU Yun-qiu*， LAN Xuan， LIU Xiao-yu

(DepartmentofRespiratoryMedicine,KailuanGeneralHospital,HebeiProvince,Tangshan063000,China)

ObjectiveTo compare the clinical effect of theophylline and doxophylline on moderate stable chronic obstructive pulmonary disease (COPD).MethodsA total of 107 patients with COPD in stable period were randomly divided into theophylline group with 56 cases and doxophylline group with 51 cases. Theophylline group was administered theophylline sustained release 400 mg once daily and Doxophylline group was administered doxophylline 400 mg twice a day orally. The forced vital capacity(FVC), forced expiratory volume in 1 second(FEV1) and the ratio of FEV1and FVC were recorded after 14 days of the drug treatment to observe the pulmonary function. COPD assessment test was evaluated and adverse reactions were monitored of the two groups after 14 days of therapy.ResultsFVC, FEV1and FEV1/FVC were improved after treatment in both groups, and that the improvement was statistically significant as compared to the pre-treatment values in each group(P<0.05). But the improvements in the theophylline and the doxofylline groups were not significantly different from each other(P>0.05). The score of COPD assessment test was decreased significantly after the drug treatment in both groups(P<0.05). The rate of adverse reactions was 9.8% during the treatment of doxofylline, which is significantly lower than 25.0% during the treatment of theophylline(P<0.05).ConclusionIt is concluded that both theophylline and doxofylline can improve the quality of life and lung function of patients of COPD, and doxofylline has a better clinical effect and safety.

pulmonary disease, chronic obstructive； theophylline； treatment outcome

2016-11-09；

2017-02-26

李倩(1982-)，女，山东淄博人，开滦总医院主治医师，医学硕士，从事呼吸系统疾病诊治研究。

*通讯作者。E-mail：tshxnk@163.com

R563.9

A

1007-3205(2017)12-1376-05

许卓文)