分泌型卷曲相关蛋白5和N末端B型利钠肽原与慢性心力衰竭的相关性研究

金 鑫，郭炳彦，李拥军

(河北医科大学第二医院心血管内四科，河北 石家庄 050000)

·论著·

分泌型卷曲相关蛋白5和N末端B型利钠肽原与慢性心力衰竭的相关性研究

金 鑫，郭炳彦，李拥军*

(河北医科大学第二医院心血管内四科，河北 石家庄 050000)

目的探讨分泌型卷曲相关蛋白5(secreted frizzled-related protein 5,sFRP5)和N末端B型利钠肽原(N-terminal B-type natriuretic peptide，NT-ProBNP)与慢性心力衰竭的相关性。方法将103例慢性心力衰竭患者按照美国纽约心脏病学会(New York Heart Association，NYHA)心功能分级分为NYHA Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级3组，选取同期进行健康体检的正常者44例为对照组。于清晨空腹抽血测定sFRP5、NT-ProBNP、空腹血糖、三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇，测量血压、身高、体质量，计算体质量指数，行心脏彩色超声检查，测量左心室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD)、左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)。结果与对照组相比，心力衰竭组sFRP5及NT-ProBNP水平均明显升高；随着心功能分级逐级递增，sFRP5、NT-ProBNP及LVEDD逐渐升高，LVEF水平逐渐下降(P<0.05)；sFRP5、NT-ProBNP水平分别与心功能分级和LVEDD呈正相关,而与LVEF呈负相关(P<0.05)。结论sFRP5和NT-ProBNP与慢性心力衰竭严重程度相关，二者对心力衰竭患者的早期诊断有重要意义。

心力衰竭；利钠肽，脑；分泌型卷曲相关蛋白5

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.12.001

心力衰竭是目前危害我国大众健康最重要的公共卫生问题之一，其患病率、致残率及致死率极高。分泌型卷曲相关蛋白5(secreted frizzled-related protein 5,sFRP5)是分泌型卷曲相关蛋白家族(secreted frizzled-related proteins,sFRPs)中的成员之一，实验证明分泌型卷曲相关蛋白家族可以改善心功能、缩小心肌梗死面积、延缓心肌梗死后的纤维化进程，且与炎症、细胞凋亡、动脉硬化等疾病密切相关[1]。然而，这些多见于基础研究，临床相关的报道则较少。本研究检测慢性心力衰竭的sFRP5及N末端B型利钠肽原(N-terminal B-type natriuretic peptide，NT-ProBNP)水平，探讨其与慢性心力衰竭的相关性，旨在更有效地指导临床实践，报告如下。

1 资 料 与 方 法

1.1一般资料 选取2016年5月—2017年5月在在河北医科大学第二医院院心血管内科住院确诊的慢性心力衰竭患者103例为观察组，男性54例，女性49例，年龄43～72岁，平均(63.2±11.6)岁；基础疾病包括冠心病29例(28.2%)，高血压性心脏病23例(22.3%)，风湿性心脏病21例(20.4%)，扩张型心肌病17例(16.5%)，肺心病13例(12.6%)。选取同期在我院进行健康体检的正常者44例为对照组，经体检及实验室检查无心脏病依据，男性24例，女性20例,年龄41～71岁，平均(60.1±7.3)岁。2组性别、年龄差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

所有患者均对本研究知情，且签署知情同意书；本研究方案经河北医科大学第二医院伦理委员会审核通过后实施。

1.2纳入标准和排除标准 纳入标准：①慢性心力衰竭诊断均符合2016年欧洲心脏病学会心力衰竭诊断与治疗指南相关诊断标准[2]；②年龄40～80岁；③心力衰竭病史在12个月以上;④均经过临床症状、体征、胸片、心电图、超声心动图检查确诊；⑤美国纽约心脏病学会(New York Heart Association，NYHA)心功能分级Ⅱ～Ⅳ级；⑥经心脏超声心动图检查，左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)<50%，临床上伴有呼吸困难、心悸、活动后劳累、双下肢水肿等相关症状。排除标准:急性脑血管意外、肺动脉栓塞、肝肾功能不全、免疫性疾病、肿瘤、感染、创伤、妊娠及近期3个月内有急性心肌梗死者。

1.3方法

1.3.1血脂、血糖、BMI和血压监测 由专门工作人员对所有研究对象进行身高、体质量、收缩压(systolic blood pressure,SBP)和舒张压(diastolic blood pressure,DBP)测量,测量3次，选取平均值，并计算体质量指数(body mass index,BMI)，根据2013年中国肥胖诊断标准[3]：BMI≥25为超体质量，BMI≥28为肥胖，BMI<25为正常水平。所有研究对象禁食8～12 h，于次日清晨抽取肘静脉非抗凝血5 mL，应用全自动生物化学分析仪，采用酶法检测总胆固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triacylglycerol,TG)、低密度脂取蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)。

1.3.2sFRP5及NT-proBNP测定 所有研究对象于次日清晨空腹状态下(禁食、水12 h以上)抽取静脉血5 mL，以3 000 r/min离心10 min，取血清2 mL分别测定NT-proBNP值及sFRP5含量。sFRP5检测采用酶联免疫吸附测定法(美国TSZ公司试剂盒，日本西门子BEP 3全自动酶标仪)。NF-Pro-BNP检测采用电化学发光法。

1.3.3超声心动图检测 对所有入选的慢性心力衰竭患者均在入院后第2天行超声心动图检查。应用GEvivid 7型彩色多普勒超声诊断仪进行检测，按照美国心脏学会、美国心脏病及超声心动学会超声指南规范[4]进行规范操作。同时，由2位经验丰富的超声科医师完成超声心动图检查，各个指标均测量2次，然后取平均值。所有研究对象取左侧卧位平静呼吸，左心室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic dimension,LVEDD)在左心室长轴切面测量。采用改良的Simpson法检测左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)。

1.4统计学方法 应用SPSS 19.0统计软件分析数据。计量资料比较分别采用单因素方差分析和SNK-q检验；相关性采用Pearson直线相关分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.14组血脂、血糖、BMI和血压比较 4组间TG、FBG、BMI和DBP差异均无统计学意义(P>0.05)；心力衰竭心功能Ⅱ级组、Ⅲ级组、Ⅳ级组TC和LDL-C水平均低于对照组，心力衰竭心功能Ⅲ级组SBP高于对照组，心力衰竭心功能Ⅳ级组低于心力衰竭心功能Ⅲ级组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

组别 例数TC(mmol/L)TG(mmol/L)LDL-C(mmol/L)FBG(mmol/L)BMISBP(mmHg)DBP(mmHg)对照组 444.73±1.011.79±0.672.88±1.004.91±0.6621.11±2.17123±7 75±10心力衰竭心功能Ⅱ级213.61±0.27*1.79±1.122.12±0.35*4.98±1.2022.03±7.19125±14 73±11心力衰竭心功能Ⅲ级493.68±0.54*1.78±2.432.20±0.47*4.71±1.4421.95±4.87131±12*74±9心力衰竭心功能Ⅳ级333.59±0.92*1.75±1.772.07±0.71*4.85±2.1721.41±5.33120±17#73±15F 20.4210.00411.3150.2340.3145.9160.261P 0.0000.9990.0000.8730.8150.0010.854

*P<0.05与对照组比较 #P<0.05与心力衰竭心功能Ⅲ级比较(SNK-q检验)

2.24组sFRP5和NT-ProBNP比较 心力衰竭心功能Ⅱ级组、Ⅲ级组、Ⅳ级组sFRP5和NT-proBNP水平均明显高于对照组(P<0.05)；心力衰竭心功能Ⅱ级组、Ⅲ级组、Ⅳ级组sFRP5和NT-ProBNP水平逐渐升高，各亚组间差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

组别 例数sFRP5NT-ProBNP对照组 4460.79±14.17 17.09±9.53 心力衰竭心功能Ⅱ级2171.77±21.66*429.44±101.22*心力衰竭心功能Ⅲ级4984.12±12.31*#2133.78±800.63*#心力衰竭心功能Ⅳ级33101.90±24.54*#△6437.75±1722.19*#△F 36.464328.765P 0.0000.000

*P<0.05与对照组比较 #P<0.05与心力衰竭心功能Ⅱ级比较 △P<0.05与心力衰竭心功能Ⅲ级比较(SNK-q检验)

2.34组LVEF和LVEDD比较 心力衰竭组LVEF水平明显低于对照组，LVEDD水平明显高于对照组(P<0.05)；力衰竭心功能Ⅱ级组、Ⅲ级组、Ⅳ级组LVEF逐渐降低，LVEDD水平逐渐升高，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

组别 例数LVEF(%)LVEDD(mm)对照组 4463.81±10.13 42.12±7.78 心力衰竭心功能Ⅱ级2153.74±9.62*48.41±6.57*心力衰竭心功能Ⅲ级4943.57±7.10*#53.17±4.98*#心力衰竭心功能Ⅳ级3335.66±6.54*#△57.88±7.19*#△F 82.63759.572P 0.0000.000

*P<0.05与对照组比较 #P<0.05与心力衰竭心功能Ⅱ级比较 △P<0.05与心力衰竭心功能Ⅲ级比较(SNK-q检验)

2.4相关性分析 Pearson相关分析显示，慢性心力衰竭患者sFRP5及NT-ProBNP水平分别与心功能分级、LVEDD呈正相关，而与LVEF呈负相关(P<0.05)，见表4。

表4 慢性心力衰竭患者sFRP5及NT-proBNP水平与心功能指标的关系表4 Relationship between sFRP5 and NT-proBNPlevels and cardiac function in patientswith chronic heart failure

3 讨 论

心力衰竭是一种进展性、不可逆性疾病，是一种由于各种心脏性疾病导致的心功能不全综合征，也是多种心血管疾病的终末阶段。目前的治疗手段尚不能治愈心力衰竭，仅能延缓病情逐渐恶化。

NT-proBNP水平随患者心功能分级程度的加重逐级升高，是目前评估心脏功能极为重要的生物学标志物之一，其水平升高与心室容量及负荷程度成正比，敏感度和特异度高[5-6]。研究显示NT-proBNP是心力衰竭预后的独立预测因子[7]。本研究结果显示，慢性心力衰竭患者NT-proBNP水平较对照组升高，心力衰竭心功能Ⅱ级组、Ⅲ级组、Ⅳ级组NT-ProBNP水平逐渐升高，其差异均有统计学意义(P<0.05)。NT-proBNP水平越高，表明心功能越差。

Wnt信号通路参与调控机体免疫及细胞增殖、分化、凋亡等多种疾病的病理生理过程，是近年来肿瘤学、分子和细胞生物学方面研究的热点[8]。越来越多的证据表明，Wnt信号通路参与了心脏重构和心力衰竭进程，认为Wnt信号通路有可能成为今后心力衰竭新的防治靶点[9-10]。sFRPs属于分泌型糖蛋白家族，共包含sFRP1～5共5个成员,该家族的蛋白与细胞表面卷曲受体(frizzled,Fz)的Wnt结合位点有高度同源。sFRPs蛋白正是通过直接与Wnt蛋白结合或是与Fz受体竞争性结合的方式抑制Wnt信号通路的开启，调控细胞的生物学功能。新近的研究表明，sFRP5是一种新型的抗炎脂肪细胞因子，其在动脉粥样硬化、代谢相关性等疾病过程中发挥着保护性作用[11]。

Schumann等[12]研究sFRP1～4在心肌组织中表达，心力衰竭患者sFRP3、sFRP4 mRNA表达水平均升高，这一过程可能与β-catenin表达下降及心肌细胞凋亡相关。Askevold等[13]研究发现心力衰竭患者血清sFRP3水平明显增加，并且sFRP3的基础水平与心血管全因病死率显著相关。Lin等[14]研究发现sFRP2可以通过上调基质金属蛋白酶1及基质金属蛋白酶13调控成年大鼠心肌成纤维细胞细胞外基质的生长及重构，从而促进心肌梗死后心力衰竭心肌的纤维化过程，之后再给予抗sFRP2抗体治疗，2周后LVEF明显增加，进而降低了心力衰竭心肌纤维化进程。此外,Felkin等[15]在心力衰竭患者恢复过程中检测到sFRP1表达减少。有研究证明sFRP5可以在肥大的心肌细胞中表达，并且随心肌细胞肥大程度的增加而增加[16]。以上均为sFRPs在心力衰竭细胞方面的表达情况，但多数研究数据来自动物模型，尚缺少相关临床证据。

本研究结果显示，随着慢性心力衰竭患者心功能水平的逐渐升高，LVEF水平逐渐下降，LVEDD水平逐渐升高，且慢性心力衰竭患者血sFRP5及NT-proBNP水平分别与心功能分级、LVEDD呈正相关，而与LVEF呈负相关(P<0.05)。表明慢性心力衰竭患者随着心力衰竭程度的逐渐加重，sFRP5表达也增加，心功能越差，则sFRP5值越高。但sFRP5与NT-proBNP之间是否存在一定的关系尚有待于进一步研究。

总之，sFRP5和NT-proBNP检测方便、快捷，费用相对低，其可为心力衰竭患者心力衰竭程度及预后评估提供客观的临床依据，可作为筛选临床中高危心力衰竭患者的重要指标，从而有效提高心力衰竭患者的生存率，降低其病死率和再住院率，改善其预后，提高其生活质量。

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Correlativeanalysisbetweenchangesofsecretedfrizzled-relatedprotein5andN-terminalB-typenatriureticpeptideinpatientswithchronicheartfailure

JIN Xin, GUO Bing-yan, LI Yong-jun*

(TheFourthDepartmentofCardiology，theSecondHospitalofHebeiMedicalUniversity，Shijiazhuang050000，China)

ObjectiveTo explore the correlation of serum levels of secreted frizzled-related protein 5(sFRP5) and N-terminal B-type natriuretic peptide(NT-ProBNP) with chronic heart failure(CHF).MethodsOne hundred and three CHF patients with New York Heart Association(NYHA) grade Ⅱ-Ⅳ and 44 healthy controls treated were summarized. The sFRP5, NT-ProBNP, fasting blood glucose，total cholesterol, triacylglycerol, low density lipoprotein cholesterol were detected，the height, weight, body mass index, blood pressure were taken and left ventricular ejection fraction(LVEF) and left ventricular end-diastolic dimension(LVEDD) were measured by echocardiography.ResultsThe levels of sFRP5 and NT-proBNP were significantly increased compared with the control group, the levels of sFRP5, NT-proBNP and LVEDD were gradually increased whereas the LVEF was decreased with NYHA classification(P<0.05). sFRP5 and NT-proBNP levels were positively correlated with NYHA grade and LVEDD respectively, and negatively correlated with LVEF(P<0.05).ConclusionsFRP5 and NT-proBNP are associated with the severity of cardiac function, and the combined application of them could be effective indexes for evaluating early diagnosis of chronic heart failure.

heart failure; natriuretic peptide, brain; secreted frizzled-related protein 5

2017-09-21；

2017-10-09

国家自然科学基金(81570345)

金鑫(1982-)，女，河北张家口人，河北医科大学第二医院主治医师，医学博士，从事心血管内科疾病诊治研究。

*通讯作者。E-mail:lyj@163.com

R541.6

A

1007-3205(2017)12-1365-05

许卓文)