中医药在乳腺癌内分泌治疗中的应用概况

赵娜++++++时光喜++++++杜晓红++++++刘晓菲++++++李静蔚

[摘要] 中医药治疗从乳腺癌患者整体出发，辨证论治，在减轻患者内分泌治疗不良反应方面有明显优势。为探索中医药在乳腺癌内分泌治疗中的应用情况，笔者对近年来中医药干预乳腺癌内分泌治疗的相关文献报道进行整理、归纳分析，发现中医药对患者出现的潮热、骨质疏松、子宫内膜增厚等不良反应治疗效果明确，且在改善患者生存质量、延长无病生存期方面具有极其重要的临床意义和广泛的应用前景。中医药辅助乳腺癌内分泌治疗有其独特优势，但仍存在诸多问题，需要更深入地研究和临床应用。

[关键词] 乳腺癌；内分泌治疗；不良反应；中医药

[中图分类号] R737.9 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）11（b）-0023-04

[Abstract] Taking one patient with breast cancer as an entirety， with syndrome differentiation and treatment， traditional Chinese medicine （TCM） has obvious advantages in alleviating adverse reactions of endocrine therapy. To explore the application situations of TCM in endocrine therapy of breast cancer， the author collects and synthesizes relevant reports about TCM in endocrine therapy of breast cancer in recent years， and finds that TCM has definite effects for the adverse reactions of hot flashs， osteporosis and endometrial thickening， and has extremely important clinical significance and wild application prospect in improving the quality of life and prolonging disease free survival. Although TCM has special advantages in adjuvant therapy of endocrine therapy of breast cancer， it still exists many problems， which needs more further research and clinical application.

[Key words] Breast cancer； Endocrine therapy； Adverse reactions； Traditional Chinese medicine

乳腺癌在我國女性恶性肿瘤发病率位居前列，且有年轻化趋势[1]。西医对乳腺癌的治疗主要包括手术、放疗、化疗、内分泌治疗及生物治疗等。有研究表明目前至少有50%～60%的乳腺癌患者属于激素依赖性，该类型乳腺癌保留全部或部分激素受体及其功能，其发生和发展受内分泌影响及调控[2]。乳腺癌内分泌治疗的原理是通过抑制或去除雌激素的作用，以改变激素依赖性肿瘤生长所需要的内分泌微环境，阻断其生长发育的途径，使肿瘤细胞的增殖停滞在G0/G1期，减慢甚至使癌细胞停止生长[3]。然而，在抑制乳腺癌复发转移的同时，亦造成机体内分泌紊乱，导致更年期综合征、骨质疏松等一系列的不良反应，严重影响患者的生存质量，严重者不得不更换药物或放弃内分泌治疗。中医药在干预乳腺癌内分泌治疗方面做了很多研究，取得了不错的疗效。

1 中医药对乳腺癌内分泌治疗不良反应的作用

《素问·上古天真论篇》云：“二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子……七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也。”因此，可以认为天癸是一种促进人体生长、发育和生殖的物质。从雌激素的产生和生理作用来看，它属于中医“天癸”的范畴。《黄帝内经素问灵枢注证发微》云：“天癸者，阴精也，盖肾属水，癸亦属水，由先天之气蓄极而生，故谓阴精为天癸也。”明代张介宾《类经》说：“天癸者，言天一之阴气耳，气化为水，因名天癸，此先圣命名之精而诸贤所未察者。其在人身，是为元阴，亦曰元气。人之未生，则此气蕴于父母，是为先天之元气；人之既生，则此气化于吾身，是为后天之元气。”又《素问·上古天真论篇》曰：“肾者主水，受五脏六腑之精而藏之。”综上所述，天癸源于先天，为先天之精，藏之于肾，受后天水谷精微的滋养。乳腺癌的内分泌治疗抑制天癸的产生，使其逐渐耗竭，肾阴阳俱虚，精血衰少，冲任不充，下焦失于温煦，出现一系列类更年期综合征、骨质疏松、骨关节痛、子宫内膜增厚、肝功能异常、脂代谢紊乱等不良反应，影响生活质量。

1.1 中医药对乳腺癌内分泌治疗后类更年期综合征的作用

乳腺癌的内分泌治疗引起肾-天癸-冲任-子宫轴的平衡失调、脏腑失和，肾气由盛渐衰，天癸由少渐至衰竭，冲任二脉也随之衰少。肾阴不足，阴不维阳，虚阳上越，故烘热汗出；水亏不能上制心火，心神不宁，故失眠多梦；肾阴不足，精血衰少，髓海失养，故头晕耳鸣；腰为肾之府，肾主骨，肾之精亏血少，故腰膝酸软；肾虚天癸渐竭，冲任失调，血海蓄溢失常，故月经周期紊乱。肝肾同源，精血互生。肝性喜调达而恶抑郁，肝失疏泄，气机郁滞，经气不利，故情志抑郁寡欢，善太息；肝体阴而用阳，肝血亏虚，失其濡养功能，可致筋目失养，故肌肉骨骼疼痛；阴虚内热，迫津外泄，故盗汗；肝阴不足，失其柔和凉润之能，可致肝阳升动太过，故头晕头痛。《哈荔田妇科医案医话选》曰：“对于更年期综合征的治疗要以调冲任为本，而调冲任又当调脏腑、和气血，其中尤须注重肝、脾、肾三脏。”故临床治疗多以调补肝肾为主。姜毅等[4]采用养阴疏肝汤治疗肾阴亏虚、肝郁气滞的乳腺癌内分泌患者，以滋补肝肾之阴、疏肝解郁，可显著缓解潮热汗出、倦怠乏力、头痛等症状。周斌等[5]采用逍遥散合二仙汤以疏肝理气、温补肾阳，缓解烘热汗出、烦躁易怒、月经失调等类更年期症状。endprint

潮热作为绝经期妇女的常见症状，也是三苯氧胺内分泌治疗的主要副作用之一，约有72%的患者出现潮热症状[6]。杨慧芬等[7]将绝经前Luminal型乳腺癌内分泌治疗后辨证为肝肾阴虚、营卫不和，出现潮热症状的患者采用二至丸合桂枝汤加减治疗，连续治疗12周后潮热明显改善，并发现血清卵泡刺激素（FSH）和雌二醇（E2）水平均未见明显波动，说明二至丸合桂枝汤缓解乳腺癌内分泌治疗后潮热机制可能不是通过提高雌激素水平，而是通过对机体功能的多方面调整来达到治疗效果。

1.2 中医药对乳腺癌内分泌治疗后骨质疏松、骨关节疼痛的作用

《素问·五脏生成篇》曰：“肾之合骨也。”《素问·阴阳应象大论》曰：“肾生骨髓。”肾藏精，精生髓，髓居于骨中称骨髓，骨的生长发育有赖于骨髓的充盈及其所提供的营养。只有肾精充足，骨髓生化有源，骨骼得到髓的滋养，才能坚固有力。脾为后天之本，脾气将饮食物化为水谷精微以营养五脏六腑、四肢百骸，并充养先天之精。乳腺癌术后患者正气大虚，气血虚弱，无以荣养经脉，加以内服内分泌药物后，肾中阴阳失和，五脏精气耗伤，生化乏源，筋脉肌肉骨髓因之失养而弛纵，不能束骨而利关节，因而出现骨质疏松、骨关节疼痛等症状。研究发现，补肾健脾法能调节机体镁、铜、锌等微量元素的平衡及体内钙、磷的吸收代谢[8-9]，刺激成骨细胞活性[10]，抑制转化生长因子β（TGF-β）、白细胞介素（IL）-1、IL-6等细胞因子[11-12]，减慢骨吸收[13]维持骨重建的正平衡，以达到防治骨质疏松的目的。梁荣华[14]发现补肾健脾方能辅助改善小鼠骨密度、骨钙、骨磷水平，防治乳腺癌内分泌治疗所致骨质疏松，且能通过上调雌激素受体（ER）表达，提高芳香化酶抑制剂的抑瘤效果。李元青等[15]研究发现中药舒肝健骨方能有效纠正绝经后乳腺癌患者服用芳香化酶抑制剂所导致的骨流失，使骨转换率降低，抑制骨吸收，增加骨矿物质密度，降低骨折风险。

1.3 中医药对乳腺癌内分泌治疗后生殖系统病变的作用

三苯氧胺（TAM）是一种非甾体类抗雌激素药物，又有类雌激素活性[16]，对子宫内膜、子宫肌层等含有ER较多的部位发挥类雌激素样作用，导致子宫内膜增厚、子宫肌瘤等病变[17]。现代医学主张子宫内膜厚度超过10 mm需停用内分泌药物，并建议诊断性刮宫[18]，给患者身心带来极大危害。中医认为胞宫的行经、胎孕的生理功能是由脏腑的滋养实现的。《素问·奇病论篇》曰：“胞络者，系于肾。”肾为先天之本、元气之根，主藏精气，是人体生长、发育和生殖的根本。胞宫以血为用，而肝有藏血和调节血量的功能。综上所述，胞宫与肝肾二脏关系密切。治疗子宫病变应遵循“坚者消之，结者散之，虚则补之，郁则调之”的治疗原则。王巨超等[19]发现调和饮对绝经前经手术放化疗后口服TAM的患者所致子宫内膜增厚有延缓作用。盛文[20]研究发现在钱氏六味地黄丸滋阴补肾的基础上，加以活血化瘀、顾护脾胃及抗肿瘤药物，可显著延缓他莫昔芬所致子宫内膜增生。

1.4 中医药在乳腺癌内分泌治疗后肝功异常、脂代谢紊乱中的作用

肝肾同源，精血互生。乳腺癌术后肝肾阴虚，精亏血少，肝脉失于濡养；或肝郁气滞，肝脉失于条达，疏泄不利，气阻络痹；或脾失健运湿热内生，郁遏肝胆，疏泄不通，而致肝病。因此乳腺癌术后肝功异常、脂代谢紊乱与嗜食肥甘厚味所致本病不同，前者多在“气血阴阳亏虚”的基础上产生，治疗应在补的基础上加以疏泄、行气、活血。袁媛等[21]选取60例乳腺癌内分泌治疗脂肪肝患者，采用补中益气汤，以补法为基础，益气补血，平补阴阳，配合口服西药多烯磷酸盐胆碱，与单纯西药治疗相对，可见加用补中益气汤可使转氨酶及血脂下降，B超或CT下肝脏缩小，透亮度减低，肝回声光点减低。

2 中医药提高乳腺癌内分泌治疗的依从性

绝经后受体阳性乳腺癌首选芳香化酶抑制剂治疗5年；绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗TAM 5年是目前的标准推荐，并可延长至7～10年[22]。乳腺癌患者内分泌治疗的依从性好坏直接影响到患者的生存期、复发、转移等。然而，受各种因素影响，如年龄、文化程度、经济因素、对医师信任度、不良反应等因素，患者自行停药多见[23]。Weaver等[24]对857例参与治疗的患者进行研究，其1～5年的依从率从77%降至58%。影响患者持续服药的因素中，不良反应是最主要原因。医生在出现不良反应时及时进行干预处理，患者可具有更好的依从性。

《石室密录·长治法》曰：“长治者，永远之症，不可以岁月计也。”乳腺癌内分泌治疗的患者应用中药时，随诊次数明显增多。在出现不良反应时可及时跟进处理，因人制宜，制订个体化的内分泌治疗方案，并帮助患者提高自我管理能力。殷东风等[25]发现接受不同中药治法的内分泌治疗方案数明显多于对照组，且平均生存时间高于对照组，说明中药干预可以改善患者依从性，保证治疗质量，从而改善患者预后。

3 中医药延长乳腺癌患者的无病生存期

虽然乳腺癌治疗方法多样，治疗方案不断改进，但复发和转移是影响远期生存率的主要原因。2015年全国肿瘤登记中心综合全国17个以人群为基础的肿瘤登记处的生存数据，首次发布我国最大人群的癌症生存率，结果显示2003～2005年人群中乳腺癌患者的1、3、5年观察生存率分别为90.5%、80.0%和72.7%，5年相对生存率为73.0%[26]。乳腺癌术后，提高患者生存质量，延长生存期是乳腺癌后期治療的重中之重。

《疮疡经验全书·乳岩》曰：“此毒阴极阳衰，奈虚阳结而与血无伤，安能散，故此甚于心经，即生此疾。若未破可疗，已破即难治，捻之内如山岩，故名之，早治得生，若不治，内溃肉烂，见五脏而死。”提出“早治得生”的早期诊治思想。《疡医大全·乳岩门主论》曰：“凡人乳房内肉外长而筋束于乳头，故伤乳即伤筋也。……当失精后，即大用补精填髓之药，尚不至如此之横，今即阴虚而成岩，又因岩而败毒，不亦亦虚其虚乎？治法必大补气血，以生其精。”乳岩术后，多以气血两亏为主，故应益气养血、扶正祛邪。王征等[27]将乳腺癌术后患者加用扶正消积方以益气补血、行气破血、化痰散结，治疗后12个月，患者躯体功能、角色功能、情绪功能、社会功能和整体生活质量评分显著上升（P < 0.05），疲倦、疼痛、恶心与呕吐、呼吸困难、失眠等下降（P < 0.01）。远期治疗无病生存期[（25.8±6.1）个月]明显高于对照组[（19.7±6.9）个月]。endprint

4 中医药对乳腺癌内分泌药物耐藥的影响

在ER和孕激素受体（PR）均阳性的患者中，只有70%左右的患者对内分泌初始治疗有效，约30%受体阳性患者存在原发的内分泌治疗耐药；而几乎所有初始治疗有效的患者在应用药物一段时间后出现耐药，且一旦发生耐药，选择性雌激素受体调节剂类药物反而会促进肿瘤的生长[28]。乳腺癌内分泌治疗耐药机制复杂，耐药的靶点、通路多样，且存在个体差异，因此，延缓或克服耐药问题具有挑战性。中药具有毒性小、安全有效、多靶点、药理作用广泛等优势，在逆转乳腺癌内分泌治疗耐药的研究中正受到广泛关注。

姜翠红[29]对激素依赖性转移性乳腺癌患者应用疏肝益肾方，观察患者疾病进展生存期（TTP）、总生存期（OS）、生活质量，发现无论Luminal A还是Luminal B乳腺癌联合治疗组的中位TTP均较西药治疗组长，且对胃肠道反应、中枢系统反应、潮热症状、睡眠等有改善作用，说明疏肝益肾方可以提高内分泌治疗的效果，延长患者TTP。车焕莉等[30]进一步研究发现，疏肝益肾方可抑制他莫昔芬耐药乳腺癌MCF-7 TAM-R细胞增殖，其作用机制可能与抑制MAPK通路、VEGF通路等的表达有关。

5 结语

近年来，众多学者从基础出发，以实验研究中药对于乳腺癌内分泌治疗的干预效果及作用机制。从整体出发，辨证施治，以临床研究辨证分型及治疗准则。在缓解乳腺癌内分泌治疗的不良反应、提高患者依从性、延缓患者生命方面取得明确进展，然而乳腺癌内分泌治疗的不良反应多样，证候因人而异，治疗方法多样，形成规范有效的治疗方法仍需进一步研究。另一方面，中医精髓为不治已病治未病。乳腺癌内分泌治疗的患者在不良反应症状表现之前，已经出现一定程度的阴阳失衡，加之内分泌药物的自身特点，结合乳腺癌术后辨证分型加以治疗，真正做到未病先防、已病防变、已变防渐。

[参考文献]

[1] 孟洁，张瑾.年轻女性乳腺癌临床资料分析[J].中国肿瘤临床，2006，33（22）：1316-1320.

[2] Zwiefel K，Janni W. Current standards in the treatment of breast cancer [J]. Med Monatsschr Pharm，2011，34（8）：280-288.

[3] 黄汉生.乳腺癌内分泌治疗进展[J].中国医药指南，2011， 9（19）：37-39.

[4] 姜毅，盛丽娜，佘茁萃.养阴疏肝汤对乳腺癌内分泌治疗后类围绝经期综合征的干预[C]//中国中西医结合学会肿瘤专业委员会、中国抗癌协会传统医学委员会、世界中医药学会联合会肿瘤专业委员会.规范治疗与科学评价——第五届国际中医、中西医结合肿瘤学术交流大会暨第十四届全国中西医结合肿瘤学术大会论文集.中国中西医结合学会肿瘤专业委员会、中国抗癌协会传统医学委员会、世界中医药学会联合会肿瘤专业委员会，2014：4.

[5] 周斌，肖潞德.疏肝补肾法治疗乳腺癌内分泌治疗后类更年期综合征50例[J].浙江中医杂志，2008，43（6）：341.

[6] Carpenter JS，Andrykowski MA，Cordova M，et al. Hot flashes in postmenopausal women treated for breast carcinoma：prevalence，severity，correlates，management，and relation to quality of life [J]. Cancer，1998，82（9）：1682-1691.

[7] 杨慧芬，罗华，杨欧欧，等.二至丸合桂枝汤对绝经前Luminal型乳腺癌患者内分泌治疗后潮热症状的安全性和临床疗效的研究[J].浙江中医杂志，2015，50（9）：625-626.

[8] 刘秀明，王淑云，李锐，等.微量元素对大鼠颅盖骨成骨细胞样细胞体外培养增殖分化的影响[J].中华骨科杂志，1995，15（3）：177-179.

[9] 刘和娣，李恩，刘崑.补肾中药对骨质疏松大鼠CaBp-D9k基因及表达的影响[J].中国骨质疏松杂志，1996，9（3）：62-64.

[10] 马涛，崔燎，吴铁，等.老年大鼠含淫羊藿血清对成骨细胞的增殖与分化的影响[J].中国骨质疏松杂志，2002，8（1）：55-57，60.

[11] 沈霖，杜靖远，曾晖，等.补肾方对成骨细胞生长因子TGF-β1 mRNA表达的影响[J].中医正骨，2001，13（5）：3-5.

[12] 鞠大宏，张春英，王安民，等.温补肾阳方对去卵巢所致骨质疏松大鼠IL-1和IL-6活性的影响[J].中国中医基础医学杂志，2000，6（10）：5.

[13] 詹红生，赵咏芳，石印玉，等.用含药血清方法观察补肾益精方对破骨细胞功能的影响[J].中国骨伤，2001，14（3）：145-147.

[14] 梁荣华.补肾健脾方防治乳腺癌内分泌治疗后骨质疏松的机理研究[D].广州：广州中医药大学，2015.

[15] 李元青，孙红，薛冬，等.舒肝健骨方防治芳香化酶抑制剂内分泌治疗相关骨丢失的临床研究[J].中国中西医结合杂志，2014，34（9）：1064-1068.

[16] 周际昌.实用肿瘤内科学[M].北京：人民卫生出版社，2003：368.

[17] 王玉玲，柳晓春，谢庆煌，等.雌激素受体、孕激素受体、血管内皮生长因子及其受体在子宫肌瘤中的表达和临床研究[J].实用妇产科杂志，2010，26（6）：436-438.

[18] Hunter DC，McClure N. Abnormal uterine bleeding：an evaluation endometrial biopsy，vaginal ultrasound and outpatient hysteroscopy [J]. Ulster Med J，2001，70（1）：25-30.endprint

[19] 王巨超，孙成晖，刘红梅，等.调和饮对绝经前乳腺癌PR（+）ER（+）HER-2（-）子宫内膜的影响[J].中医临床研究，2013，5（18）：15-16.

[20] 盛文.加味地黄汤治疗他莫昔芬所致子宫内膜增生的临床研究[D].昆明：云南中医学院，2014.

[21] 袁媛，胡玉琴，吴敏慧.补中益气汤在乳腺癌内分泌治疗后导致脂肪肝的临床应用[J].陕西中医，2015，36（8）：950-952.

[22] 江泽飞，徐兵河，邵志敏，等.乳腺癌内分泌治疗专家共识与争议[J].中国癌症杂志，2013，23（9）：772-776.

[23] 郭晔，郭广香，隗和红，等.乳腺癌内分泌治疗的依从性研究及影响因素分析[J].中国民康医学，2014，26（15）：33-36.

[24] Weaver KE，Camacho F，Hwang W，et al. Adherence to adjuvent hormonal therapy and its relationship to breast cancer recurrence and survival among low-income women [J]. AM J Clin Oncol，2013，36（2）：181-187.

[25] 殷东风，高宏，周文波，等.中药治疗对晚期乳腺癌患者内分泌治疗依从性及生存期影响的临床研究[J].现代肿瘤医学，2013，21（5）：1050-1053.

[26] 左婷婷，陈万青.中国乳腺癌全人群生存率分析研究进展[J].中国肿瘤临床，2016，43（14）：639-642.

[27] 王征，葉新平，张浩，等.扶正消积方维持治疗对乳腺癌术后患者生命质量和无病生存期的影响[J].中国实验方剂学杂志，2014，20（11）：203-207.

[28] Ma CX，Adjei AA，Salavaggione OE，et al. Human aromatase：gene resequencing and functional genomics [J]. Cancer Res，2005，65（23）：11071-11082.

[29] 姜翠红.疏肝益肾方治疗226例激素依赖性乳腺癌的前瞻性队列研究[D].北京：北京中医药大学，2011.

[30] 车焕莉，闫会苓，卢雯平.疏肝益肾方对人乳腺癌TAM耐药细胞株MCF-7TAM-R的作用及其机制的研究[J].四川中医，2014，32（8）：50-52.endprint