难治复发霍奇金淋巴瘤的治疗选择

陈永铨，杨 婷

(福建医科大学附属协和医院血液科，福建省血液病学重点实验室，福建省血液病研究所，福建 福州 350001)

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难治复发霍奇金淋巴瘤的治疗选择

陈永铨，杨 婷

(福建医科大学附属协和医院血液科，福建省血液病学重点实验室，福建省血液病研究所，福建 福州 350001)

霍奇金淋巴瘤(HL)是一种治愈率较高的恶性肿瘤，但临床上仍有少数病例会复发或难治。目前，挽救性化疗联合造血干细胞移植仍是难治复发HL的标准治疗，PET/CT扫描检测为难治复发病例及早调整治疗提供了评测手段。此外，难治复发HL的病理生理学研究进展为开发新型的靶向治疗提供了理论依据，并在早期临床试验中显示出良好应用前景。在这篇综述中，我们总结了难治复发HL的治疗策略和治疗选择。

霍奇金病；正电子发射断层显像术；分子靶向治疗

杨婷，主任医师，副教授，硕士生导师， 留德博士。工作于福建医科大学附属协和医院血液科，曾考取“国家留学基金委德意志学术交流中心(DAAD)的中德联合培养博士学位奖学金”， 在德国慕尼黑大学完成博士学位课题研究，师从世界著名造血干细胞移植专家和供者淋巴细胞输注奠基人-德国慕尼黑大学Hans-Jochem Kolb教授。主要从事临床血液病的诊治与研究工作，特别是造血干细胞移植的临床以及诱导免疫耐受的研究工作。现任中华医学会血液学分会干细胞应用学组委员，中国老年医学会血液学分会副总干事兼常委，海峡两岸医药卫生协会血液专委会委员，中国医疗保健国际交流促进会血液学分会委员，中国抗癌协会肿瘤营养与支持专业委员会委员，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员，福建省医学会血液病学分会青委会副主任委员，福建省抗癌协会肿瘤营养与支持专业委员会副主任委员，福建省医学会血液病学分会秘书，福建省医学会器官移植学分会秘书，福建省中西医结合血液学分会移植学组组长。

霍奇金淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma， HL)中约90%起源于淋巴结，通常呈对称性淋巴结肿大，很少累及结外组织，对放疗和化疗均敏感，大多数患者在接受规范的初始治疗后达到完全缓解，并获得长期的疾病控制。然而，既便是早期(Ⅰ～Ⅱ期)预后良好的HL患者，仍有10%～15%的复发概率，中、晚期患者的复发率为15%～30%，另外10%～15%的患者对初始治疗完全无效或在获得最初的部分反应后迅速进展恶化[1-7]。对于难治复发的HL患者，目前尚没有标准的治疗方案推荐，其中一半以上的患者可以通过二线挽救性化疗后达到完全缓解。但随着HL的治愈率增高和生存期延长，日益凸显的问题还有二次肿瘤、心肺并发症等远期不良反应。因此，如何做到在减少并发症和治疗毒性的同时实现长期的无疾病生存，既是我们追求的治疗目标，也是当前的研究方向。

1 PET/CT扫描对治疗决策的影响

HL病灶通常对18F-2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖(18F-FDG)具有稳定的高摄取性，因此，18F-FDG PET/CT扫描可以通过病灶对FDG的摄取率来判断肿瘤代谢活性，并结合CT定位确定病灶部位，具有很高的灵敏度和特异度[8]，被推荐用做HL的常规分期、疗效评价和随访监测手段[9-11]。

早期应用PET/CT显像进行疗效评测，可用于指导治疗方案的调整，使低危患者避免过度治疗，高危患者及早改用强化疗方案，是一种尽可能减轻治疗毒性和提高缓解率的有效方式，也被称作为风险调整治疗[12]。遵照诊疗常规，早期预后良好患者将在3疗程标准化疗后接受巩固放疗，最近英国研究人员开展的一项多中心Ⅲ期临床试验结果显示，ⅠA或ⅡA期患者在3疗程化疗后，若能获得PET/CT显像转阴，无论后续是否接受放疗，预后都很好[13]，因此提出“非放疗手段” 进行治疗的去升级化，可以免除额外的化疗或放疗，也使患者幸免于化疗或放疗带来的后续影响，包括博莱霉素和蒽环类药物风险，放疗相关的恶性肿瘤和心血管疾病等。由此，基于PET显像调整治疗方案有望带来更好的预后。

当中期PET/CT扫描发现病灶的FDG摄取改变、或FDG活性恢复正常后仍有较大病灶残留时，提示疾病进展，与生存期密切相关，具有十分重要的预后价值[14-15]。中期PET/CT扫描的最佳时机尚未明确，一般推荐在完成2或4个周期的化疗之后，或者在体格检查、实验室检查或常规显像方法发现有明确或可疑的复发时复查PET/CT。需要注意的是，PET/CT扫描发现的代谢活动性病变并不一定是肿瘤复发，也可能是治疗后的炎症变化、其他感染病灶或棕色脂肪。研究发现，一线化疗后PET/CT显像呈阳性的患者中约有40%最终并没有发生疾病复发，故此，指南中明确指出，对于基础显像为阴性者不推荐行PET/CT评测，以免假阳性造成误判；基础显像为阳性者的显像再次转阳性者，必须再行活检以确认疾病复发[10]。

多项研究表明，难治复发患者在挽救性化疗和干细胞移植前后进行PET/CT扫描，与其他标记物相比，如结外病变；B症状；初始缓解时间和预处理方案等，提供了更重要的预后信息[16-18]。若移植前PET/CT扫描显像仍呈阳性，是预后不佳的表现，但并非移植禁忌，根据阳性的PET/CT扫描结果可以给予强化的移植预处理方案，辅以移植后维持治疗或结合新药临床试验，进一步提高患者的生存获益。另外，化疗或移植后复查PET/CT最好安排在治疗后几周再进行，以避免假阳性结果。

2 挽救性化疗的地位和价值

对于难治复发的HL患者，挽救性化疗的主要临床意义是在移植前起到一个桥接作用，改善移植前疾病状态，降低移植相关病死率。目前尚不清楚哪些化疗药物或哪种药物组合是最佳的治疗方案，临床疗效可能因疾病亚型或病程的不同阶段而不同。现在有许多临床试验在进行不同治疗方案的比较，旨在提供疗效最好和不良反应最低的治疗推荐。

常用的挽救性化疗有铂类方案，如ICE(异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷)和DHAP(地塞米松+高剂量阿糖胞苷+顺铂)，和吉西他滨方案，如GEMOX(吉西他滨+奥沙利铂)和IGEV(异环磷酰胺+吉西他滨和长春瑞滨)、GVD(吉西他滨+长春瑞滨+脂质体多柔比星)等。铂类方案和吉西他滨方案均已在临床中普遍应用，对于难治复发患者，既可以降低移植前肿瘤负荷，有效率约70%，也可用作干细胞动员方案，但铂类方案的骨髓抑制作用较强，存在一定的局限性。

特别值得一提的是，2007年美国CALGB研究采用GVD方案治疗91例难治复发HL患者，让部分无法进行自体干细胞移植(ASCT)的患者重新获得机会，也为ASCT术后复发患者提供了治疗选择，远期效果相对满意[19]。但是，ASCT前群体中常见有剂量依赖的黏膜炎毒性，ASCT后群体中多伴发发热性嗜中性白细胞减少症，分别仅有32%和26%的患者能够接受全剂量方案的所有剂量。此外，ASCT前群体的治疗有效率明显高于ASCT术后复发患者，Santoro等[20]和Venkatesh等[21]也曾有相似报道。

3 靶向药物的应用前景

随着对HL发病机制认识的不断深入理解，开发了新的分子靶向药物。目前，靶向致癌信号分子/通路和肿瘤微环境的药物已投入临床使用或正在进行临床试验中。

3.1靶向致癌信号分子/通路 CD30蛋白是经典霍奇金淋巴瘤(cHL)的特异性生物标志物，在HL的发生发展中发挥重要作用。在多种致癌信号传导途径中，CD30的强表达致激活下游JAK-STAT信号传导通路和PI3K-Akt-mTOR细胞信号传导通路。靶向抑制其中一条信号通路作为单一药物或作为组合方案已取得了一定的进展，特别是在难治复发病例中也能获得较好的疗效，临床应用前景良好。

Brentuximab vedotin(SGN-35，BV)是一种以CD30分子为靶点抗体药物免疫偶联物，携带细胞毒性化合物MMAE，当其与CD30结合，MMAE通过内吞作用在肿瘤细胞内释放，造成微管破坏，细胞死亡，从而消灭肿瘤细胞。BV在临床应用中取得了较好的疗效，特别是在难治复发病例的I期临床试验研究中，86%的患者的病情得到有效控制[22]；在随后的Ⅱ期临床试验研究中，将该药应用于ASCT后复发的患者，结果显示3年总体生存率(OS)和 无进展生存率(PFS)分别高达73%和58%[23]。除了显著的抗肿瘤活性，临床数据还显示出BV的良好耐受性，为一般情况较差的难治复发患者也提供了治疗的机会。最近有研究将BV应用于难治复发患者移植前的挽救性治疗，无论是单药还是联合化疗，都能使大多数患者顺利过渡至接受移植，其中经历ASCT之后再复发患者的CR率仍高达38%，争取了接受异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)的机会，移植疗效得到有效提高，并明显降低了移植后复发[24]。研究还证实，移植前BV的治疗不会增加移植物抗宿主病(GVHD)和巨细胞病毒(CMV)再激活的风险。此外，在一项将BV应用于移植后巩固治疗的Ⅲ期临床试验中，BV组与安慰剂组对比，3年PFS分别为61%和43%，显著地改善了预后。美国食品药品管理局(FDA)也已批准了BV在高危难治患者ASCT后巩固治疗的适应证。

靶向作用于信号传导通路的还有JAK2抑制剂SB1518和mTOR抑制剂依维莫司(everolimus)，它们的单药治疗应用都已经取得较好的疗效，证明靶向作用于致癌信号通路将推动HL临床治疗的研究进展，有望为难治复发患者带来新的治疗希望。

但并非所有与HL病理生理机制相关的分子或免疫学改变都可以成为理想的靶目标。CD20和CD80在HL镜影细胞(RS细胞)和肿瘤微环境中的浸润免疫细胞均呈现高表达，然而，抗CD20单克隆抗体(利妥昔单抗)和抗CD80单克隆抗体(galiximab)并没有显现出临床获益[25-27]。

3.2靶向肿瘤微环境 肿瘤微环境是由除了肿瘤细胞以外的众多免疫细胞、间质细胞、细胞外基质及活性介质组成，大体上可分为免疫细胞为主的免疫微环境和成纤维细胞为主的非免疫微环境。靶向作用于肿瘤微环境的化合物在临床中的应用也已取得较多进展。

NF-κB是肿瘤微环境中的一个重要调节因子，通过促炎因子的大量释放，促进肿瘤的发生和发展。硼替唑米和来那度胺均具有下调NF-κB转录活性，已经被广泛应用于治疗多发性骨髓瘤，在难治复发HL中的治疗尝试也在进行中。相比于硼替佐米单药、或与地塞米松/吉西他滨联合用药，硼替佐米与异环磷酰胺的组合最佳，二者具有协同作用[28-32]。同样地，来那度胺单药疗效差，常伴有较强的骨髓抑制。而来那度胺与小剂量环磷酰胺联合的节拍给药模式，在治疗ASCT后复发病例的Ⅱ期临床试验中取得令人瞩目的疗效[33]。来那度胺的抗淋巴瘤作用的机制尚未完全阐明，可能并不仅限于抑制NF-κB信号通路，有待深入研究。此外，表观遗传学改变在疾病进程中的作用也越来越受到重视。

PD-1抗体的治疗应用是近年的研究热点。PD-1抗体也被称为免疫检查点抑制剂，可以封闭患者细胞毒性T细胞上的抑制性受体，从而激活T细胞。研究发现，RS细胞高表达PD-L1，肿瘤微环境中浸润的T细胞和外周 T 细胞高表达PD-1，PD-1抗体通过靶向抑制肿瘤微环境中PD-1/PD-L1的相互作用，可使T细胞免疫功能恢复，释放干扰素(IFN)-γ，利用机体的免疫系统帮助恢复抗肿瘤免疫反应，在不同的临床治疗研究中，PD-1抗体单药治疗都展示出卓越疗效，必将成为一种新的治疗方向。基于前期的临床研究结果，FDA已经陆续批准了不同制药公司上市的PD-1抗体在难治复发HL中的治疗应用，特别是经BV和ASCT治疗后仍复发进展的患者。此外，BV与PD-1抗体的联合应用也将会是一种很有潜力的治疗策略，初步的研究结果显示，二者联合不会对干细胞动员和移植物植入产生不良影响，可以用于移植前的桥接治疗。但是，免疫治疗的毒性反应也不容忽视，它可能导致免疫性疾病，严重者可致命，需要进一步的临床探索。

组蛋白去乙酰化酶(HDAC)通常在肿瘤性疾病中过度表达或过度活化，HDAC的靶向抑制剂已被用作治疗包括淋巴瘤在内的多种恶性肿瘤[34]。研究发现，HL微环境中浸润的淋巴细胞表达高水平的HDAC， HDAC的激活与B细胞特异性抗原表达下调，p21表达上调，JAK-STAT信号传导通路激活和caspase途径抑制等密切相关[35-36]，揭示HDAC抑制剂不仅可以靶向肿瘤细胞，还可以靶向肿瘤微环境中的免疫细胞。体外研究中，HDAC抑制剂帕比司他(panobinostat)通过抑制肿瘤坏死因子(TNF)-α和IFN-γ等细胞因子的分泌，调节肿瘤微环境中淋巴细胞的活性，促进癌细胞自噬和死亡。在一项Ⅱ期临床试验中，也证实了帕比司他治疗ASCT后复发病例的疗效[37]。最近有研究发现，帕比司他的细胞因子调节作用与T细胞中PD-1的表达改变密切相关，预示HDAC抑制剂和PD-1/PD-L1抑制剂的组合可能将成为HL治疗中颇具前景的药物组合方式。另外，有一些研究致力于开发HDAC抑制剂与靶向致癌信号传导的分子药物如mTOR抑制剂，或与血管生成抑制剂如索拉非尼的组合方案[38-39]。

4 结 语

HL是一种可治愈的疾病，但约有25%～30%的患者在一线化疗后发生疾病进展，近50%的患者在ASCT后再次复发，需要进一步的治疗。PET-CT扫描为及早发现病灶和调整治疗策略提供了重要的评测手段，挽救性化疗桥接移植仍然是难治复发患者的标准治疗方法，而移植的成功率有赖于移植前疾病状态。通过对HL发病机制的认识和理解，开发作用于致癌信号通路和肿瘤微环境的新型靶向药物，取得了较好的疗效，为改善难治复发患者的临床预后提供了希望。但对于新型药物的不良反应、临床疗效、使用时机、组合方案等，是未来的研究方向，随着各项研究数据的不断更新，期待会有更好的治疗策略。

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Currenttreatmentstrategiesforrefractory/relapsedHodgkin'slymphoma

Chen Yongquan， Yang Ting

FujianInsituteofHematology，FujianProvincialKeyLaboratoryonHematology，FujianMedicalUniversityUnionHospital，Fuzhou350001，China

Although Hodgkin's lymphoma (HL) is highly curable， a minority of patients still presented as refractory to the frontline treatment or relapse after completion remission.For refractory or relapsed HL (rrHL)， salvage chemotherapy followed by hematopoietic stem cell transplantation remains the standard of care. PET/CT emerged as a valid measurement for response-adapted treatment strategies in rrHL. Moreover， recent knowledges on the pathophysiology of rrHL have promoted the development of novel targeted approach， some of that have shown promise in the early clinical trials.In this review， we summarize the current treatment strategies for rrHL.

hodgkin disease；positron-emission tomography；molecular targeted therapy

杨婷， Email: yang.hopeting@gmail.com

R733.1

A

1004-583X(2017)12-1022-05

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.12.003

Corrspondingauthor:YangTing，Email:yang.hopeting@gmail.com

2017-12-08 编辑:张卫国