地西泮-D5中间体的简便合成

杜鸿雁, 宋 歌, 董 颖, 魏春明, 王瑞花, 于忠山

(公安部 物证鉴定中心，北京 100038)

地西泮-D5中间体的简便合成

杜鸿雁*, 宋 歌, 董 颖, 魏春明, 王瑞花, 于忠山

(公安部 物证鉴定中心，北京 100038)

报道了一种合成氘代地西泮中间体的新方法。以2-氨基-5-氯苯甲酸为原料，经环化、格氏反应、水解、酰化、环合等反应合成了氘代地西泮中间体7-氯-1,3-二氢-5-(苯基-d5)-2H-1,4-苯并二氮杂-2-酮(1)，其结构经1H NMR和HR-MS(ESI)确证。1只需经一步甲基化反应即可合成地西泮-D5。

2-氨基-5-氯苯甲酸; 格氏反应; 中间体合成; 地西泮-D5

地西泮(Diazepam)，又名安定，化学名为7-氯-1-甲基-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮，是一种重要的苯二氮杂卓类中枢神经抑制药，可对中枢神经系统不同部位产生抑制效果[1]，具有镇静，抗焦虑、抗癫痫以及中枢性肌肉松弛作用[2-3]。但随着Diazepam用量增大，临床表现可由轻度的镇静到催眠甚至昏迷。近年来，因该类药物引发的投毒、自杀、误服等刑事案件时有发生[4-6]。这对公安司法鉴定部门对涉及该类药物的检测提出了较高要求。为了确保检测方法的准确和可靠，需在检测时添加内标物。地西泮氘代物(2)是该类药物最佳的内标物[7]。然而，我国因尚未突破氘代物生产的技术瓶颈，国内尚无专门生产涉案毒物氘代物的厂家。长期以来，我国所用2均依赖进口，且国外进口均为地西泮-D5的甲醇溶液，使用不方便。再加上价格比较昂贵，2的使用受到了较大限制。

2的合成路线主要有以下两种：1)以N-甲基-4-氯苯胺为原料，经傅-克酰基化、酰胺化以及环化反应合成[8]；2)以2-氨基-5-氯苯甲酸(3)为原料，经酰胺化、关环和甲基环反应合成[9]。采用此类合成路线合成2面临的最大难点在于如何将氘代苯基适时引入到分子结构中。7-氯-1,3-二氢-5-(苯基-d5)-2H-1,4-苯并二氮杂-2-酮(1)是合成2的关键中间体，先合成1可能对解决合成2时面临的氘代苯基引入问题具有实际价值。

Scheme1

本文以3为原料，经环化反应制得6-氯-2-甲基-四氢-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮(4);4与氘代苯基溴化镁发生格氏反应，将氘原子引入N-(2-五氘代苯甲酰基-4-氯苯基)乙酰胺(5)中；5在酸性条件下水解制得(2-氨基-5-氯苯基)(五氘代苯基)甲酮(6);6依次经酰化和环化反应合成了1(Scheme 1)，总收率17.3%，其结构经1H NMR和HR-MS(ESI)确证。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker-300 MHz型核磁共振仪(CD3Cl为溶剂，TMS为内标);MicroTMQ-TOF型高分辨质谱仪。

所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)4的合成[10]

在圆底烧瓶中加入315.0 g(87.4 mmol)和Ac2O 50 mL，回流反应1.5 h(TLC监控)。减压蒸除Ac2O(约25 mL)，残余物静置析晶，过滤，滤饼用少量Ac2O洗涤，于55 ℃减压干燥12 h得白色片状晶体414.5 g，收率 85%；1H NMRδ: 2.43(s, 3H), 7.44(d,J=8.6 Hz, 1H), 7.68(dd,J=2.4 Hz, 8.6 Hz, 1H), 8.06(d,J=2.4 Hz, 1H)。

(2)5的合成[10]

在三口瓶中加入镁条2.5 g，无水THF 50 mL和碘粒(2粒)，搅拌下滴加氘代溴苯8.8 g的THF(40 mL) 溶液，滴毕，于室温反应1 h得氘代苯基溴化镁。

在单口瓶中加入410.0 g和甲苯50 mL，冰浴冷却至lt;0 ℃，滴加上述现制氘代苯基溴化镁，滴毕(gt;45 min)，搅拌反应30 min；升至室温，反应过夜。冷却至0 ℃，加入6 mol·L-1盐酸100 mL，搅拌30 min；分液，有机相用水(2×50 mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析 (洗脱剂:A=PE/EA=6/1,V/V)纯化得白色固体5，收率29%。

(3)6的合成[10]

将5溶于乙醇(40 mL)中，加入6 mol·L-1盐酸40 mL，回流反应至终点(TLC检测)。冰浴冷却至0 ℃，用氨水调至pHgt;11，用DCM萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：A=15/1)纯化得黄色固体，用MeOH重结晶得黄色晶体62.1 g，收率59%;1H NMRδ: 6.91(d,J=8.9 Hz, 1H), 7.18(d,J=2.5 Hz, 1H), 7.23(s, 2H), 7.32(dd,J=2.5 Hz, 8.9 Hz, 1H)。

(4)1的合成[11]

在圆底烧瓶中加入61.5 g和CHCl335 mL，搅拌使其溶解；加入碳酸钠1.2 g，冰浴冷却至0 ℃，滴加溴乙酰溴0.8 mL的四氢呋喃 (5 mL)溶液，滴毕，反应至终点(TLC检测)。加水淬灭反应，用氯仿(3×30 mL)萃取，合并有机相，用饱和碳酸钠洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得含中间体7的混合物(M)，无需纯化直接用于下一步反应。

将M溶于氯仿(30 mL) 中，转移至封管，加入氨气的甲醇(40 mL) 溶液，于70 ℃反应1～2 h(TLC检测)。加入适量水，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用水(2×50 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：A=3/1)纯化后用石油醚-乙酸乙酯重结晶得白色固体11.22 g，收率70%;1H NMRδ: 4.15(s, 2H), 7.19(d,J=2.5 Hz, 1H), 7.28(d,J=8.7 Hz, 1H), 7.63(dd,J=2.5 Hz, 8.7 Hz, 1H)， 10.67(s, 1H); HR-MS (ESI)m/z: Calcd for C15H7D5N2OCl{[M + H]+}276.095 2, found 276.094 8。

2 结果与讨论

合.成4时，以3为起始原料，醋酸既作为反应物同时也作为脱水剂。反应完毕后，蒸除大部分醋酸，直接降温析晶，处理步骤比较简单。

我们选择在合成5时引入氘原子，这主要是由于氘代溴苯成本较低，氘代率高，避免了因部分氘原子发生氘氢置换而生成非氘代中间体。

合成6时，我们选用了混合溶剂，回流条件下可以在短时间内实现酰胺的水解，分离纯化后得黄色晶体。

中间体6与溴乙酰溴反应生成中间体 (7);7无需分离纯化可直接在氨气作用下发生环化反应生成1。值得注意的是，为避免氨气在加热条件下挥发而影响反应效果，反应需在厚壁耐压瓶中进行。

3 结论

以廉价的2-氨基-4-氯苯甲酸(3)为起始原料，合成了地西泮-D5的关键中间体7-氯-1,3-二氢-5-(苯基-d5)-2H-1,4-苯并二氮杂-2-酮(1);1经一步甲基化反应即可合成地西泮-D5。该反具有产物纯度高，氘含量稳定等优点，为氘代地西泮的合成提供了一定参考，具有较好的应用前景。

[1] CALCATERRA N E, BARROW J C. Classics in chemical neuroscience:Diazepam(Valium)[J].ACS Chem Neurosci,2014,5(4):253-260.

[2] 张家铨，吴景时，程鹏. 常用药物手册[M].北京:人民卫生出版社,2008:11.

[3] 王相海，蒋光峰，孙奎兴，等. 国家基本药物使用手册：基层医疗卫生机构部分[M].青岛:中国海洋大学出版社，2010:7.

[4] 钱涛. 滥用安定怎能“安定”[J].中国医药指南，2004，(07):16-17.

[5] 张荣华,季建林. 苯二氮卓类药物的依赖及戒断[J].国外医学：精神病学分册，2005，(02):82-85.

[6] 哈鹰,安欣,郭平,等. 2007年度药物滥用预警信息分析[J].中国药物依赖性杂志,2009,18(1):71-75.

[7] 杜鸿雁,董颖,张蕾萍,等. 氘代内标在法庭毒物分析的应用[J].中国法医学杂志,2015,30(02):152-155.

[8] KAEGI H H, BURGER W, BADER C J. The synthesis of 7-chloro-1-methyl-5-phenyl-1, 3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one-5-14C and 7-nitro-1-methyl-5-(2′-fluorophenyl)-1, 3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one-5-14C[J].Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals,1982,19(2):289-299.

[9] STERNBACH L H, KAISER S, REEDER E. Quinazoline 3-oxide structure of compounds previously described in the literature as 3.1.4-benzoxadiazepines[J].J Am Chem Soc,1960,82(2):475-479.

[10] FENTIMAN A F, RODGER L. Synthesis of deuterium-labelled drugs of abuse for used as internal standards ion monitoring II. Deuterium-labelled benzodiazepam:Chlordiazepoxide,demethyldiazepam,diazepam,and oxazepam[J].Journal of Laòelled Compounds and Radiophamaceuticats,1976,8(4):579-585.

[11] AHLBURG A, LINDHARDT A T, TAANING R H,etal. An air-tolerant approach to the carbonylative Suzuki-Miyaura coupling:Applications in isotope labeling[J].J Org Chem,2013,78(20):10310-10318.

AConvenientSynthesisofDiazepam-D5Intermediate

DU Hong-yan*, SONG Ge, DONG Ying, WEI Chun-ming, WANG Rui-hua, YU Zhong-shan

(Institute of Forensic Science, Ministry of Public Security, Beijing 100038, China)

A new method for synthesizing deuterium diazepam intermediate was reported. 7-Chloro-5-(d5-phenyl)-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-one(1) was synthesizedviathe reaction of cyclization, Grignard reaction, hydrolysis, amidation, etc, using 2-amino-5-chlorobenzoic acid as the starting material. The structure was confirmed by1H NMR and HR-MS(ESI).1could convert into diazepam-D5through methylation reaction.

2-amino-5-chlorobenzoic acid; Grignard reaction; intermediate synthesis; Diazepam-D5

2017-09-28

公安技术交流计划培训项目(2016px08); 科技基础性工作专项(2015FY111400)

杜鸿雁 (1980-),女，汉族，山西太谷人，博士，研究员，主要从事法庭科学毒物分析的研究。 E-mail： dhywind@gmail.com

O626

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.12.17234