利伐沙班关键杂质的合成

罗海荣, 顾荣领, 王 蓉

(1. 铜仁学院 材料与化学工程学院，贵州 铜仁 554300; 2. 浙江海正药业股份有限公司，浙江 台州 318000)

·制药技术·

利伐沙班关键杂质的合成

罗海荣1*, 顾荣领2, 王 蓉1

(1. 铜仁学院 材料与化学工程学院，贵州 铜仁 554300; 2. 浙江海正药业股份有限公司，浙江 台州 318000)

以对溴硝基苯为原料，经偶联、胺基保护、亲核取代、硝基还原、环氧开环、环合、脱保护和胺基酰化反应合成了利伐沙班的二胺杂质——5-氯-N-【【(5S)-2-氧代-3-{4-[5-氯-噻吩-2-甲酸-N-(2-甲基氨基甲酰基甲氧基乙基)酰胺基]苯基}-1,3-噁唑烷-5-基】甲基】-2-噻吩甲酰胺，其结构经1H NMR,13C NMR, DEPT135°,1H-1HCOSY, HSQC, HMBC和MS(ESI)确证。

对溴硝基苯; 利伐沙班; 关键杂质; 二胺; 合成

利伐沙班(Rivaroxaban)[1]，化学名为5-氯-N-【{(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基】-2-噻吩甲酰胺(1, Chart 1)，是由拜耳和强生公司共同研发的一种高效FXa抑制剂，主要用于进行择期髋关节或膝关节置换手术的成年患者。1对预防静脉血栓形成有良好的功效[2]。2008年，1在加拿大和欧盟获得批准上市，商品名为Xarelto[3]。与传统的抗凝药相比，1的服用方法简单，选择性高，可直接抑制Xa因子，是一种具有较好应用前景的新型抗凝药物[4]。

为控制1的质量，蔡正艳等[5]根据1的结构特征和合成工艺，合成了8种相关化合物。Mangion等[6]阐述了1的两种可能杂质的合成方法。李维思等[7]合成了1的对映异构体杂质。为了进一步控制1的原料药中的相关杂质，保证药物质量，本文参考药品杂质分析指导原则[8]和1的进口注册标准[9]，合成了1进口注册标准中的一种相关物质(二胺杂质)：5-氯-N-【【(5S)-2-氧代-3-{4-[5-氯-噻吩-2-甲酸-N-(2-甲基氨基甲酰基甲氧基乙基)酰胺基]苯基}-1,3-噁唑烷-5-基】甲基】-2-噻吩甲酰胺(A)。

Scheme 1

Scheme 2

Chart 1

A与1的结构相似，其可能的合成方法如Scheme 1所示。1的合成过程[10]涉及2的氨解反应，主要产物为3，该氨解反应同时可能有少部分甲胺对2的吗啉酮基进行氨解开环得到4，所得化合物继续参与后续反应生成A。郑继宇等[11]报道了A的合成方法，以1为原料，经多步反应合成了A，但该专利并未对A的结构进行确证。冯汝洁等[12]以叔丁基-4-氨基苯胺甲酸酯和(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺为原料，经8步反应合成了A。该专利只公布了1H NMR数据。

本文以对溴硝基苯(6)为原料，与2-氨基乙醇(7)缩合后经氨基保护得化合物(8)；8与2-氯-N-甲基乙酰胺(9)缩合后经钯碳氢化还原硝基得化合物(10);10与(S)-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺(11)缩合，再在羰基二咪唑作用下环合，然后经盐酸脱胺基保护得到盐酸盐(4);4与5-氯-2-酰氯噻吩(5)反应合成了A(Scheme 2)。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Perkin-Elmer-314型自动旋光仪；Bruker Avance 400 MHz型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)；Agilent 1260 LC-6540 Q-TOF MS型质谱仪；Agilent 1260型[HPLC归一法，Merck RP-18色谱柱(4.0 mm×55 mm, 3 μm)；流动相A：0.01 mol·L-1磷酸溶液/乙腈=92/8,V/V，流动相B：0.01 mol·L-1磷酸溶液/乙腈=51/49,V/V；检测波长：250 nm；柱温：45 ℃；流速：1.0 mL·min-1]。

所用试剂均为分析纯或化学纯。

1.2 合成

(1)8的合成

在三颈烧瓶中依次加入对溴硝基苯5 g(24.7 mmol)，乙醇胺20 mL(334 mmol)和碘化亚铜0.5 g(2.6 mmol)，搅拌下于120 ℃(浴温)反应2 h。冷却至室温，倒入冰水(100 mL)中，析出黄色片状结晶，剧烈搅拌，析晶完全后抽滤，用乙酸乙酯重结晶得淡黄色片状晶体M 4.0 g(22.0 mmol)[13]。将M 4.0 g，二碳酸二叔丁酯(Boc2O)7.2 g(32.9 mmol)，四氢呋喃40 mL和三乙胺4.4 g(43.9 mmol)加入单口烧瓶中，搅拌下于室温反应10 h。旋蒸除溶，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：A=石油醚/乙酸乙酯=15/1,V/V)纯化得无色液体85.9 g，收率85%;1H NMRδ: 1.44[s, 9H, OC(CH3)3], 3.32(t, 2H, CH2), 3.80(m, 2H, CH2), 4.01(brs, 1H, OH), 6.82(d,J=9.3 Hz, 2H, ArH), 8.18(d,J=9.3 Hz, 2H, ArH)。

(2)10的合成

在三颈烧瓶中依次加入85.5 g(19.5 mmol),乙腈25 mL，碳酸钾4.1 g(30.0 mmol)和92.3 g(21.5 mmol)，搅拌下于80 ℃(浴温)反应5 h(TLC检测)。冷却至室温，倒入冰水(100 mL)中，用乙酸乙酯(2×25 mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压浓缩，所得残余物用甲醇(30 mL)溶解，加入钯碳0.2 g，氢气氛围下于0 ℃反应3 h(TLC检测)。滤除钯碳，滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：A=3/1)纯化得无色液体104.7 g,收率75%, m.p.108～110 ℃。

(3)4的合成

(4)A的合成

2 结果与讨论

2.1 表征

表1和表2为A的结构表征结果。由表1和表2可见，A的结构与文献[12]报道基本一致。

2.2 合成

(1)8的合成

合成8时，参考了文献[10]方法，即采用对溴硝基苯和乙醇胺在CuI作用下合成2-(4-硝基苯基胺基)乙醇。表3为反应温度对反应的影响。由表3可见，反应温度由80 ℃升至120 ℃，可以有效缩短反应时间。合成的黄色晶体产物蒸除溶剂后，不需重结晶，可直接进行胺基保护反应，不会对收率产生不良影响。

表1 1H NMR和相关性解析结果Table 3 1H NMR and correlation analysis result

表2 13C NMR和相关性解析结果Table 2 13C NMR and correlation analysis result

表3 反应温度对反应的影响Table 3 Effect of temperature on the reaction

aTLC监控;b摩尔收率。

表4 钯碳加氢温度对反应的影响Table 4 Effect of Pd-C/H2 temperature on the reaction

aTLC监控;b摩尔收率。

(2)10的合成

8先在碳酸钾的作用下与9发生氧烷基化反应，再经钯碳氢化还原硝基得化合物10。我们研究了钯碳还原反应温度对10收率的影响，结果见表4。由表4可见，反应温度为0～5 ℃时，收率最高(95%)。其可能原因为：冷却后的氢气与反应底物接触较为充分。

(3)4的合成

合成4时，我们采用甲胺脱胺基保护，收率偏低。采用盐酸可以同时脱除伯胺和肿胺的保护，而且产物成盐析出，免去了柱层析纯化的步骤。

合成了5-氯-N-{{(5S)-2-氧代-3-{4-[5-氯-噻吩-2-甲酸-N-(2-甲基氨基甲酰基甲氧基乙基)酰胺基]苯基}-1,3-噁唑烷-5-基}甲基}-2-噻吩甲酰胺(A)，并确证了其结构。A的合成对利伐沙班的生产、贮存和检验均有一定的实际意义。

[1] ROEHRIG S, STRAUB A, POHLMANN J,etal. Discovery of the novel antithrombotic agent 5-chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-ylmethyl)thiophene-2-carboxamide(BAY 59-7939):An oral,direct factor Xa inhibitor[J].J Med Chem,2005,48(19):5900-5908.

[2] THOMAS T F, GANETSKY V, SPINLER S A. Rivaroxaban:An oral factor Xa inhibitor[J].Clin Ther,2013,35(1):4-27.

[3] 利伐沙班在加拿大和欧盟获得上市批准[J].中国医药导刊,2008,(7):1061-1061.

[4] 田国祥,魏万林,张灵,等. 后华法林时代口服抗凝新秀:达比加群、利伐沙班、阿哌沙班[J].中国循证心血管医学杂志,2011,12(3):403-406.

[5] 蔡正艳,温颖玲,张顺利,等. 利伐沙班有关物质的合成及结构确定[J].中国医药工业杂志,2014,45(4):303-307.

[6] MANGION B, DURAN L E. Process for determining the suitability for distribution of a batch of a thiophene-2-carboxamide derivative:WO 2012035057A[P].2012.

[7] 李维思,徐强,王华,等. 利伐沙班异构体杂质的合成[J].山东化工,2016,45(10):34-36.

[8] 国家药典委员会. 中华人民共和国药典:二部[M].北京:中国医药科技出版社,2010:204-205.

[9] 国家食品药品监督管理局. 利伐沙班片进口注册标准JX20080077[S].北京:中国医药科技出版社,2009.

[10] 袁静,黄长江,张俊伟,等. 利伐沙班的合成[J].中国新药杂志,2010,19(23):2185-2187.

[11] 郑继宇,孙长山,孙铁民,等. 一种利伐沙班相关物质二胺的合成方法:CN 104844588A[P].2015.

[12] 冯汝洁,施涯邻,吴毅武,等. 一种利伐沙班的有关物质f、g的合成方法:CN 104892593A[P].2015.

[13] 罗玲艳,申东升,周宗洲,等. 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成[J].中国医药工业杂志,2011,42(2):93-95.

SynthesisofTheKeyImpurityofRivaroxaban

LUO Hai-rong1*, GU Rong-lin2, WANG Rong1

(1. School of Material and Chemical Engineering, Tongren University, Tongren 554300, China; 2. Zhejiang Hisunpharm Co., Ltd., Taizhou 318000, China)

The key diamine impurity of Rivaroxaban, 5-chloro-N-{{(5S)-2-oxo-3-{4-[5-chloro-thiophene-2-carboxylic acid-N-(2-methylcarbamoxylmethoxyethyl)-amide]phenyl}-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl}-thiophene-2-carboxamide, was synthesized from 4-nitrobromobenzeneviathe reaction of coupling, amino group protection, nucleophilic substitution, nitro reduction, epoxy ring opening, cyclization, deprotection and amine acylation. The structure was confirmed by1H NMR,13C NMR, DEPT135°,1H-1HCOSY, HSQC, HMBC and MS(ESI).

4-nitrobromobenzene; Rivaroxaban; key impurity; diamine; synthesis

2017-04-25;

2017-09-20

贵州省科技合作计划项目(黔科合LH字[2016] 7309号); 铜仁学院博士科研启动基金(trxyDH1605)

罗海荣(1976-)，男，汉族，江西宜春人，副教授，主要从事药物合成工艺的研究。 E-mail: luohair@163.com

O621.3; R914.5

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.12.17096