老年肿瘤综合评估在防治化疗不良反应中的研究进展

郁青 谢长生

老年肿瘤综合评估在防治化疗不良反应中的研究进展

郁青 谢长生

随着老年肿瘤患者日益增多，肿瘤成为老年人群的主要死亡原因。目前，美国国立综合癌症网络（NCCN）老年肿瘤指南中指出，老年肿瘤综合评估（CGA）是评估老年肿瘤患者的核心。针对老年肿瘤的临床特点，综合评估化疗是否耐受，从而防治化疗的不良反应具有重要意义。本文对老年肿瘤综合评估在防治化疗不良反应中的相关研究进行综述，旨在对老年肿瘤患者制定化疗策略和方案提供帮助。

肿瘤 化疗 不良反应 综合评估

随着社会的发展和科技的进步，人均寿命正在不断延长。预计到2030年，新发恶性肿瘤中70%为老年患者。肿瘤成为老年人的主要死亡原因[1]。世界卫生组织WHO于发布的最新报告显示：预计全球60岁以上人口将于2050年达到现有人口的2倍，老年人的绝对数量将从6.05亿增长到20亿，并会引起重大社会变化[2]。老年人罹患恶性肿瘤日益普遍，如何安全有效地治疗老年肿瘤成为日益关注的问题。本文根据老年肿瘤的临床特点及针对化学治疗的不良反应，结合美国国立综合癌症网络（NCCN）老年肿瘤等相关指南，综述如下。

1 老年肿瘤的临床特点及治疗手段

老年人易患感染、肿瘤和自身免疫性疾病[3]。因此，老年恶性肿瘤具有以下特点：（1）发展相对缓慢；（2）转移较年轻患者少；（3）临床症状较轻；（4）隐匿癌比例增加；（5）重复癌增多；（6）并发症较多[4]。实体瘤的治疗以手术为首选，可结合化疗、放疗、靶向治疗、内分泌治疗和心理治疗。随着肿瘤的化疗日益成熟，老年人恶性肿瘤的治疗一般与60岁以下者大致相同。但是随着以老年恶性肿瘤患者为研究对象的有关资料的完善，针对老年人的生理特点和肿瘤的临床特点，考虑到老年人心肺等脏器功能有不同程度的衰退及重要器官功能代偿能力差，个体差异较大，仍需结合老年人的发病特点，确定个体化治疗方案[5-6]。

2 化疗的不良反应

老年化疗患者中，最常见的并发症是骨髓抑制，包括中性粒细胞减少、贫血、血小板减少；另外的并发症为黏膜炎、肾脏毒性、心脏毒性等。老年化疗患者更易患有严重和长期的骨髓抑制和黏膜炎。同时，骨髓抑制和黏膜炎不但增加了心肌炎和中枢、周围神经病变的风险，还增加了感染（伴随或者不伴随中性粒细胞的减少）、脱水、电解质紊乱、营养不良等风险。其中营养不良既是化疗的不良反应造成的，也可以是肿瘤直接造成的。化疗同时也会影响认知、机体功能、平衡感、视力、听力、性欲和情绪。因此积极预防和纠正这些不良反应并从化疗方案中获得最大化的治疗效益就显得尤为重要。

2.1 心脏毒性 蒽环类药物会增加心脏毒性最终导致左心衰竭和慢性心力衰竭（CHF）[7-8]。其它会引起显著心血管不良反应的抗肿瘤药物包括烷化剂、抗代谢药物、毛细血管稳定剂等，这些药物会增加蒽环类药物的心脏毒性。在HER-2阳性乳腺转移癌患者中，赫赛汀也被证明，与蒽环类连用会引起心功能不全和CHF。在使用赫赛汀药物的患者中，≥50岁、左心射血分数（LVEF）降低或服用抗高血压药物都被定义为引起心功能不全的危险因素[9-10]。在一份关于乳腺癌老年患者（45例，年龄≥70岁）的单因素回顾性分析中，Serrano[11]指出使用赫赛汀治疗的患者中，既往有过心脏疾病或者糖尿病者心肌毒性的发病率会增加。在乳腺癌早期、晚期与晚期且合并有明显症状的CHF，无症状性心脏毒性的发病率分别为12.5%、24%和8.9%。

2.2 肾脏影响 肾小球滤过率（GFR）会随着年龄的增长而降低，GFR的降低反过来又会降低很多药物在肾脏中的代谢。肾排出的减慢会加重直接通过肾脏排泄药物的毒性，如卡铂、奥沙利铂、免疫抑制剂、博来霉素等。同时也会加重通过肾脏代谢转换才激活的药物毒性，如去甲氧基柔红霉素。GFR降低还会增加药物代谢产物的肾毒性，如阿糖胞苷。因此当使用这些药物时，需要通过调整剂量来减少因GFR下降导致的肾脏损害。

肾功能不全在老年肿瘤患者中很常见，尤其是正在接受肾毒性药物治疗者，或者有泌尿生殖道肿瘤者和多发性骨髓瘤者。有肾脏疾病或者处于肾功能损伤高风险的患者中，肾脏损伤药物需要限制或者避免使用。对老年肿瘤患者合并有肾功能不全，SIOG Task Force提供了一系列临床治疗建议，应对所有患者计算肌酐清除率来评估肾功能，从而调整药物剂量，减少因GFR降低造成的药物性肾损害[12]。

2.3 神经毒性 神经毒性与药物的剂量密切相关。长春花碱、铂类、紫杉醇均含有周围神经毒性。甲氨蝶呤、阿糖胞苷和异环磷酰胺对中枢神经有不良作用。嘌呤类似物对神经的影响则更加致命。大剂量的阿糖胞苷会造成急性小脑综合征。高龄患者、剂量及剂型、肝肾功能异常等均为阿糖胞苷诱导小脑毒性的重要危险因素[13-14]。

降低神经毒性主要依靠降低剂量来减少不良反应的产生。由于老年人肾脏排泄代谢产物的能力减弱以及小脑功能的减退，使得其对阿糖胞苷的神经毒性更加敏感。因此，肾功能不全的患者在使用阿糖胞苷时需特别注意；GFR降低的患者在使用时需要减量。NCCN指南推荐需要监控小脑的功能、是否有听力降低和周围神经病变。

2.4 骨髓抑制 多项研究数据表明，65岁以上的患者化疗后出现骨髓抑制的风险增高。减少剂量可减少化疗的不良反应，使用生长因子后骨髓抑制出现的概率降低50%。在出现骨髓抑制的情况下，使用生长因子不但不会增加住院费用，反而能降低住院费用[15-17]。

2.4.1 中性粒细胞缺乏症 在老年患者化疗的过程中，中性粒细胞缺乏症是一个主要的导致化疗剂量减少的因素。一些前瞻性调查研究发现，老年患者诊断为大细胞淋巴瘤使用CHOP方案化疗，出现中性粒细胞缺乏症中年龄是其重要的危险因素[18-23]。接受化疗的60岁及以上患有急性髓细胞性白血病（AML）的老年患者预防性使用集落刺激因子可使中性粒细胞缺乏症快速缓解并且减少住院日，但对生存期没有影响[24-25]。一项Mata分析显示，预防性使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）可减少化疗导致的发热性粒细胞缺乏症[26]。一些研究中心表明，联合使用生长因子和拓扑异构酶Ⅱ抑制剂是发热性粒细胞缺乏症的危险因素。指南推荐实体肿瘤和非髓系的血液肿瘤使用生长因子[27-28]。

2.4.2 贫血 贫血是化疗毒性反应的一个相关危险因素，也是影响到药物剂量分配的众多因素之一。贫血易导致药物浓度的增加从而导致不良反应的产生[29]，还会导致心血管疾病、CHF、冠心病猝死和痴呆等[30-33]。

对于重度贫血的患者，输血可明显缓解临床症状。对是否使用促红细胞生成剂（ESAs）临床上争议不断。ESAs已被证实可减少贫血患者在化疗过程中的输血量，并且增加胃肠道铁元素的吸收利用，但是这不仅仅局限于老年患者[33]。然而，有随机研究实验报道显示，以Hb值超过120g/L为目标纠正患者贫血反而使其生存率及肿瘤控制率降低[34]。使用ESAs的肿瘤患者会增加静脉血栓的形成而增加病死率；使用ESAs改善贫血使Hb＞120g/L时，可能导致肿瘤患者的生存率降低或者造成疾病进展[35]。

2.4.3 血小板减少症 化疗导致的血小板减少主要是由于细胞毒性和骨髓抑制。出现严重血小板抑制的患者往往需要减少剂量或者中断化疗。化疗导致的贫血和中性粒细胞缺乏症可由集落刺激因子管控，但是如何安全有效地治疗血小板减少症仍然是一个难题[36]。目前被证实，对非髓系的恶性肿瘤治疗过程中的血小板减少症可以用重组IL－11治疗，但是这有一定的毒性反应且获益很小。正在进行的临床试验也在评估罗米司亭和艾曲波帕这些类促血小板生成素治疗血小板减少症的功效[37]。2.4.4 其它 化疗产生的不良反应还包括恶心和呕吐、腹泻、便秘、黏膜炎、肝损害、肺毒性、皮疹、色素沉着、脱发等。

3 老年肿瘤综合评估的内容和意义

老年肿瘤患者是一类特殊群体，老年人的恶性肿瘤在临床特点和治疗方面与其他人群可能有所不同。随着年龄的改变老年肿瘤患者生理及心理特征可能会影响到化疗的耐受程度。目前，化疗是治疗恶性肿瘤最常用的手段之一，肿瘤化疗常常伴有明显的不良反应，严重者甚至可能导致死亡。因此，针对老年恶性肿瘤患者开展化疗前的化疗耐受性评估非常重要。需根据老年患者的生理特点制定合适的化疗方案，从而减轻化疗的不良反应。单纯依靠年龄来评估患者化疗耐受力和预测生存期是不合适的。体力状况评分（PS评分）及功能状态评分（KPS评分）是过去广泛应用于临床的肿瘤患者体能状况评估的方法。这两种方法虽然简便易行，但是对老年肿瘤患者治疗耐受性及预后评估明显不足，缺乏对老年患者用药的指导[38]。日常生活活动能力（ADL）和工具性日常生活活动能力（IADL）量表可以对老年患者的功能状态进行评估，其简便易行，可较好地反映老年肿瘤患者的功能状况，但对化疗是否耐受仍缺乏指导。老年患者特别是75岁以上者，通常合并多种并发症，对于因严重并发症导致预期寿命不足1年者，化疗的风险常常超过收益。对于并发症的评价有多种工具，常用的有Charlson慢性并发症指数。老年肿瘤综合评估（CGA）是20世纪80年代建立起来的老年患者健康状况综合评估方法，由NCCN指南推荐。CGA主要包括：日常生活自理能力、日常生活工具使用能力、并发症、复合用药、营养状况、认知功能、心理状况、社会经济状况和老年综合征。CGA不仅能综合评估老年肿瘤患者的生理、心理、社会等各方面存在的问题，还能及早发现患者潜在的功能缺陷，指导治疗决策，预测不良结局和病死率。

NCCN指南中推荐使用CGA评估的最终目的是将其按照接受治疗的危险度分层，制定适当的治疗计划。指南推荐对老年肿瘤患者进行详细评价，根据老年肿瘤患者化疗Ⅲ度以上不良反应的风险评分体系（见表1），将可能死于癌症或发生并发症的老年患者分为以下3组：（1）低危（0～5 分）：无功能限制和合并症的患者,可以耐受根治性肿瘤治疗；（2）中危（6～9分）：介于两者之间的患者，可能无法耐受延长生命的根治性治疗，但可改进治疗方案；（3）高危（10～19分）：有一项或多项日常活动受限以及有严重的合并症或有进展的老年综合征的患者，只能进行姑息治疗[39]。美国一项前瞻性研究观察CGA对化疗不良反应的预测作用中显示，CGA是预测化疗不良反应的独立危险因素[40]。Frever等[41]应用CGA对83例老年卵巢癌患者的化疗耐受性进行综合回顾分析，指出CGA可预测老年肿瘤患者的总体生存率。多因素分析结果证明CGA对预测药物不良反应及患者预后具有积极意义。

因此，在化疗前，应该对每一例老年恶性肿瘤患者的化疗耐受性进行全面评估，全面客观地了解患者的躯体情况，权衡利弊，制定化疗策略和方案，在不影响疗效基础上，对中高危风险老年肿实体瘤患者寻找合适的化疗剂量。达到减少化疗相关的脏器功能损害、提高治愈率、延长生存期和改善生活质量的目的，也是综合评估的意义。

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10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.22.2017-106

310051 杭州，浙江中医药大学第一临床医学院

谢长生，E-mail：274479727@qq.com

2017-01-12）

马雯娜）