氨基末端脑钠肽前体对重症手足口病患儿的评估价值

叶军　陈媚　黄献宏　曾秀丽　伍达枢　张道飞

【摘要】 手足口病是近些年广泛传播的一种急性儿童传染病， 该病的病程进展较快， 并能引起较高的死亡率， 因此对该病的及时诊断非常重要。研究发现氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP） 在手足口病患儿体内的水平可能与病情进展有关， 目前有关NT-proBNP在手足口病领域的相关研究及应用相对较少， 因此本文就NT-proBNP对重症手足口病患儿体内的评估价值作一综述， 据此指导临床尽早的识别危重患儿并且及时采取应对措施。

【关键词】 氨基末端脑钠肽前体；手足口病；心力衰竭

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.33.113

氨基末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide， NT-proBNP）是当心室容量以及压力负荷增加时， 脑钠肽前体蛋白（pro-B-type natriuretic peptide， proBNP）于心室肌合成以及释放， 随后被分解生成的一种没有活性的多肽[1-3]。手足口病（hand-foot-mouth disease， HFMD）是近些年来在整个世界范围内都广泛传播的一种急性的儿童传染病， 大部分是由于肠道病毒所引起的， 以肠道病毒71型（EV71）最为常见， 并且该种类型的病毒易于引起患儿病情加重， 甚至可能引起死亡， 故成为了手足口病的主要致病原[4， 5]。该病的病程进展相对较快， 并能引起较高的死亡率和致残率， 所以其早期的诊断和识别极其重要[6]。有研究表明， NT-proBNP在手足口病患儿体内的水平可能与病情进展有关。本文就NT-proBNP对重症手足口病患儿体内的评估价值进行如下综述。

1 NT-proBNP的生理

B-型利钠肽（B-type natriuretic peptide， BNP）是1988年由日本学者首次发现并报道， 由于其最初是从豪猪脑组织中分离提取所得， 因此被命名为脑钠肽。BNP主要位于心室隔膜的颗粒中， 该物质的分泌主要依赖心室容积的扩张以及压力负荷的增加。proBNP是当心室压力负荷或者是心室容量增加时， 心肌细胞所分泌的一种心脏血管神经内分泌激素。心肌细胞的负荷增加或者心室的室壁压力增大， proBNP从心室肌中合成并释放， 然后被立刻分解成一种具有生物活性的含32个氨基酸的活性C末端BNP， 以及不具有活性的NT-proBNP。NT-proBNP是发生心力衰竭的一种标志性的生物体， 该物质在心力衰竭的诊断、相关病情的监测、疾病的指导治疗以及预后评估等方面都发挥着一定的作用[7]。BNP体内循环的生物半衰期约22 min， NT-proBNP生物半衰期则长达120 min， 发生心力衰竭时NT-proBNP 会有较大幅度的增高[8]。NT-proBNP主要经肾脏排泄， 血液中NT-proBNP的存在相对较为稳定， 由于该物质主要是通过肾脏进行排泄， 因此其在血液中的浓度受肾功能的影响也较大。NT-proBNP目前能够在15 min内就进行快速定量测定， 除了在血液中相对较为稳定， 还有许多其他的优点， 如血浆浓度高、半衰期较长、稳定性好等， 因此临床上应用较为广泛， 可以将其应用于临床诊断[9]。

2 重症手足口病的表现

手足口病于1957年在新西兰被首次报道， 已知的报道中引起儿童感染发病的病毒类型有多种， 肠道病毒是最主要的致病原， 并以柯萨奇A组16型（CoxA16）和EV71这两种最为多见， 也有其他类型病毒致病的相关报道[10-13]。根据 2010年版《手足口病诊疗指南》的分类标准， 可以将手足口病分为5期：第1期：出疹期；第2期：神经系统受累期；第3期：心肺功能衰竭早期；第4期：心肺衰竭期；第5期：恢复期， 重型和危重型[14]。有相关研究表明， 该病的病情进展以及病情严重程度有可能与患儿所感染的病毒种类和类型等有关。相比于其他类型的病毒感染， EV71的感染更容易导致患儿成为危重型病例， 严重者甚至引起患儿的死亡， 因此该种类型的病毒已经成为手足口病的主要致病原。EV71感染所引起的重症手足口病患兒多在1 d内即可以从重型发展成为危重型， 仅有极少数病例在2 d或者以上， 有时数小时之内病情即从心肺功能衰竭早期进展到心肺衰竭期， 重症患儿病情进展往往非常迅速， 并且致死率很高[12]。在临床上根据病情进展各期的不同的病理生理机制过程， 进行高效快速的病情严重程度判断显得非常重要。

有许多患儿早期的临床相关表现不甚明显， 主要表现为发热， 并可能伴有口腔或者手足以及臀部等部位疱疹或皮疹等。重症手足口病的病情进展较快， 病死率相对较高， 另外还有少数重症患儿有可能会累及到神经系统， 从而引起脑干脑炎的症状出现以及神经源性的肺水肿、肺出血和呼吸循环衰竭等诸多临床相关症状的出现， 甚至有可能导致死亡[13]。其病死率高达60%～100%， 且多在入院后数小时内即发生死亡。由于该病的病情进展相对较快， 另外该病的死亡率和致残率较高， 及早发现以及及时治疗非常重要。而该病在发病早期难以识别， 因此不容易进行及时有效的诊断。在临床中要能够在疾病进展的特异性表现前， 通过早期实验室分析检查结果的异常， 尽早识别出危重症病例， 从而有助于及时的治疗和挽救患儿的生命。

3 NT-proBNP在重症手足口病中的变化

有研究表明[12]， 心肺功能衰竭可能是重症手足口病患儿的主要死因， 因此有关心肺功能衰竭方面指标的研究对重症手足口病患儿病情进展的判断及预后都有比较重要的作用。研究结果显示， 重症手足口病患儿体内 NT-proBNP水平比正常的儿童高， 并且随着手足口病的病情严重程度加重NT-proBNP水平呈现升高趋势， 死亡者高于存活者， 尤以心肺功能衰竭期更明显， 差异具有统计学意义（P<0.05）。重症手足口病患儿 NT-proBNP水平变化的监测对于患儿病情进展的判断和患儿预后以及预测患儿心肺功能衰竭的发生等都非常重要， 有重大意义。根据专家共识对手足口病患儿的分期标准可知， 重症手足口病患儿的病情加重伴随着心肺衰竭的发展过程。因此从手足口病爆发性发病开始， NT-proBNP价值也逐渐在重症手足口病患儿的诊断预测中体现。endprint

3. 1 NT-proBNP與心肌损伤的关系 手足口病患儿多伴有病毒所致的心肌损伤， 多数患儿1周内即可自愈， 部分患儿可能会伴随有心肺功能衰竭或者心肌炎等并发症。另外有研究报道， 手足口病并发暴发性心肌炎致死， 在统计1698例手足口病患儿中， 有4例发生了暴发性心肌炎并迅速致死， 因此应予以重视[14]。研究人员发现在一定程度上NT-proBNP浓度可以提示手足口病患儿病情的进展， NT-proBNP异常升高提示病情加重的可能， 可根据NT-proBNP浓度对患儿病情的严重程度进行评估。

3. 2 NT-proBNP与心肺衰竭的关系 研究表明， 手足口病患儿的病情进展可以依赖NT-proBNP水平的快速诊断测定来进行评估。早期可以通过NT-proBNP浓度有效的对重型和危重型进行辨别， 有大量研究数据表明， NT-proBNP的浓度也可以作为一项指示重症手足口病患儿心力衰竭的指标。加拿大心血管学会（Canadian Cardiovascular Society， CCS）指南曾经提出， 对于有心力衰竭危险因素的人群， 当其血液中NT-proBNP 浓度超过300 ng/L时， 应加倍重视， 提高警惕。心力衰竭组患者的血浆中NT-proBNP的浓度比对照组高， 差异具有统计学意义 （P<0.05）。另外调查发现， 血浆NT-proBNP 水平随着纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级的增加呈现相应增高的趋势， 差异具有统计学意义（P<0.05）。心力衰竭发生时， 手足口病患儿心室内容量增加， 心室壁张力增高。同时在心室肌内储存的NT-proBNP大量释放， 从而引起血浆中NT-proBNP 的浓度升高。NT-proBNP浓度升高程度随心力衰竭严重度而呈正相关。另外有研究表明NT-proBNP浓度还可作为评价心力衰竭的标志， 另外还可以反映病情的严重程度。NT-proBNP 的水平越高， 患者心力衰竭的情况就越严重， 致死率也就越高[15]。

3. 3 NT-proBNP 与预后死亡关系 脑干脑炎、暴发性心肌炎以及心肺衰竭等都是重症手足口病患儿的主要死因。有研究报道NT-proBNP在中重度组患儿的浓度要明显高于健康儿和轻度患儿（P<0.01）， 中度组患儿与重症组患儿的NT-proBNP浓度有显著差异[16]。研究结果表明NT-proBNP可以反映手足口病患儿病情的严重程度， 连续监测可以对患儿预后以及死亡风险进行大致评估与判断。研究人员发现以500 pg/ml 为NT-proBNP在血浆浓度的分界值， 不同浓度的手足口病患儿在心血管和呼吸系统方面的症状有较显著的差异， 研究结果提示NT-proBNP能反映心肺功能在重症手足口病患儿中的受累情况。NT-proBNP浓度越高， 患儿脏器功能出现受损的情况就越严重， 死亡率也会越高[17]。多因素分析发现， 血糖、白细胞、乳酸以及NT-proBNP 四项指标均可影响重症手足口病患儿的病情进展， 因此预测患儿的死亡风险应参考以上四项指标的变化情况[18]。

4 讨论

以往多项研究表明， NT-proBNP在重症手足口病患儿体内水平要高于正常的儿童， 并且随着手足口病的病情严重程度加重NT-proBNP水平呈升高趋势， 因此手足口病患儿的病情进展可以依赖NT-proBNP 水平快速诊断测定进行评估。重症手足口病患儿 NT-proBNP 水平变化的监测对于患儿病情进展的判断和患儿预后有着重大意义。早期可以通过NT-proBNP浓度有效对重型和危重型进行辨别， 同时有大量研究数据表明， NT-proBNP 是诊断心力衰竭的重要指标， 因此NT-proBNP浓度也可以作为一项指示重症手足口病患儿心力衰竭的指标， 其浓度升高的程度和心力衰竭的严重程度呈正相关。NT-proBNP 水平的监测可以快速客观的对重症患儿预后以及严重程度进行判定， 另外NT-proBNP 水平的监测在手足口病所引起的心血管功能损害方面也具有重要意义。这些研究指导在临床应用中可以尽早的识别危重症， 并及时采取应对措施进行积极的治疗。

综上所述， NT-proBNP 水平监测可以快速客观的预判手足口病患儿的严重程度， 并据此指导在临床相关应用中尽早识别危重患儿， 并且及时采取相应措施进行积极治疗。NT-proBNP在手足口病患儿的血浆中存在时间较长且相对稳定， 另外该种检测方法相对简便易行， 可以为准确高效的鉴别手足口病患儿提供可靠的依据， 还可以及早发现不同病情进展的手足口病患儿， 同时可以监测患儿的病情变化， 对于疾病治疗的指导和治疗效果的预测都具有重要意义， 可以进行临床推广。

参考文献

[1] Seino Y， Ogawa A， Yamashita T， et al. Application of NT-proBNP and BNP measurements in cardiac care： a more discerning marker for the detection and evaluation of heart failure. European Journal of Heart Failure， 2004， 6（3）：295-300.

[2] Lee CC， Lu X， Xiao Z， et al. Prognostic Value of B-Type Natriuretic Peptide， Leukocytosis and Hyperglycemia in Children with Severe Hand-Foot-Mouth Disease. Shock， 2015， 45（6）：620.

[3] Deng HL， Zhang YF， Li YP， et al. N-terminal pro-brain natriuretic peptide levels associated with severe hand， foot and mouth disease. Bmc Infectious Diseases， 2016， 16（1）：585.endprint

[4] Li S， Mo L， Hu B， et al. Clinical significance of N-terminal pro-brain natriuretic peptide in patients with severe hand， foot and mouth disease. Chinese Journal of Infection & Chemotherapy， 2015， 15（4）：354-358.

[5] Qiu J， Lu X， Liu P， et al. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide for the prognostic prediction of severe enterovirus 71-associated hand， foot， and mouth disease. International Journal of Infectious Diseases， 2017， 54（C）：64-71.

[6] Peng H， Xu Z， Qiu Y， et al. The value of N-terminal pro-Brain Natriuretic Peptide in children with severe hand-foot-mouth disease. Chinese Journal of Emergency Medicine， 2015， 24（6）：602-607.

[7] Lu J， Zeng H， Zheng H， et al. Hand， foot and mouth disease in Guangdong， China， in 2013： new trends in the continuing epidemic. Clinical Microbiology & Infection， 2014， 20（7）：442.

[8] Zhu L， Qi BX， Fang DH， et al. Application of esmolol in severe hand， foot， and mouth disease. Chinese Journal of Contemporary Pediatrics， 2017， 19（1）：44.

[9] 孫军玲， 张静. 手足口病流行病学研究进展. 中华流行病学杂志， 2009， 30（9）：973-976.

[10] 王琦， 王子军. 2008年中国手足口病流行特征分析. 疾病监测， 2010， 25（3）：181-184.

[11] Han J， Ma XJ， Wan JF， et al. Long persistence of EV71 specific nucleotides in respiratory and feces samples of the patients with Hand-Foot-Mouth Disease after recovery. BMC Infectious Diseases， 2010， 10（1）：178.

[12] 邱瑜， 胥志跃， 肖政辉， 等. 手足口病患儿血清NT-proBNP水平变化及临床意义. 医学临床研究， 2014， 31（5）：1018-1019.

[13] 朱启镕， 黄立民， 杨思达， 等. 手足口病临床分期及对策. 中国循证儿科杂志， 2009， 4（3）：241-248.

[14] 中华人民共和国卫生部. 手足口病诊疗指南（2010版）. 中国实用乡村医生杂志， 2012， 19（19）：9-11.

[15] Wang YR， Sun LL， Xiao WL， et al. Epidemiology and clinical characteristics of hand foot， and mouth disease in a Shenzhen sentinel hospital from 2009 to 2011. Bmc Infectious Diseases， 2013， 13（1）：539.

[16] 卢秀兰， 左超， 仇君， 等. NT-proBNP对重症手足口病患儿病情及预后评估的意义// 中华医学会急诊医学分会第17次全国急诊医学学术年会论文集， 2014：46.

[17] Al SCE. Workshop on Use of Intravenous Immunoglobulin in Hand， Foot and Mouth Disease in Southeast Asia-Volume 21， Number 1—January 2015 - Emerging Infectious Disease journal - CDC. Emerging Infectious Diseases， 2015， 21（1）：504-506.

[18] Beh PL， Farid AJ， Nabil SH， et al. Detection and characterization of viruses causing hand， foot and mouth disease from children in Seri Kembangan， Malaysia. Tropical Biomedicine， 2014， 31（4）：654-662.

[收稿日期：2017-06-23]endprint