T2DM患者血浆Gas6、Omentin-1与IR、肥胖及脂代谢的相关性分析*

杨玉红，潘佳秋，徐静波，于学静，张超

（1.佳木斯大学附属第一医院 内分泌科，黑龙江 佳木斯 154003；2.佳木斯市中心医院内分泌科，黑龙江 佳木斯 154002）

T2DM患者血浆Gas6、Omentin-1与IR、肥胖及脂代谢的相关性分析*

杨玉红1，潘佳秋1，徐静波2，于学静1，张超1

（1.佳木斯大学附属第一医院 内分泌科，黑龙江 佳木斯 154003；2.佳木斯市中心医院内分泌科，黑龙江 佳木斯 154002）

目的探讨2型糖尿病（T2DM）患者血浆生长停滞特异性蛋白（Gas6）和网膜素-1（Omentin-1）与胰岛素抵抗（IR）、肥胖及脂代谢的相关性。方法选择超重肥胖T2DM患者[体重指数（BMI）≥25 kg/m2]40例，体重正常T2DM患者50例，健康体检者30例，应用酶联免疫吸附法测定3组血浆Gas6、Omentin-1水平，同时检测空腹胰岛素、空腹血糖及血脂，比较之间相关性。结果T2DM患者血浆Gas6、Omentin-1水平降低，超重肥胖组低于体重正常组和对照组（P＜0.05）。Gas6和Omentin-1水平与稳态模型胰岛素抵抗指数、BMI、甘油三脂、胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇呈负相关（P＜0.05），与高密度脂蛋白胆固醇、胰岛素分泌指数呈正相关（P＜0.05）。结论T2DM患者的血浆Gas6、Omentin-1水平变化与IR、肥胖及脂代谢相关，可作为T2DM预测指标。

2型糖尿病；生长停滞特异性蛋白；网膜素-1；胰岛素抵抗

生长停滞特异性蛋白（growth arrest-specific gene 6，Gas6）是维生素K依赖蛋白家族成员，为受体酪氨酸激酶家族TAM（包括Tyro-3、Axl和Mer）的共同配体。网膜素（以下称为Omentin）是新发现的特异性表达于网膜脂肪组织的分泌性蛋白质。近年来研究发现Gas6及Omentin均参与调节和维持糖代谢、脂代谢的平衡，与肥胖及胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）密切相关[1-2]。本研究通过测定2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）患者血浆Gas6、Omentin-1水平变化，探讨其与IR、肥胖及糖、脂代谢的关系，为T2DM的早期诊断及临床治疗提供新的途径。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年12月-2015年5月佳木斯大学附属第一医院就诊患者90例，均符合1999年世界卫生组织糖尿病诊断标准，排除严重肝肾功能不全、严重全身性疾病、严重糖尿病急、慢性并发症、感染性疾病、妊娠、近期使用过降糖、降脂药、糖皮质激素及性激素者。将病例分为超重肥胖组和体重正常组。超重肥胖组40例，其中男性22例，女性18例；年龄32～60岁，平均（40.2±2.5）岁；体重指数（body mass index，BMI）≥25 kg/m2。体重正常组50例，其中男性26例，女性24例；年龄30～59岁，平均（41.1±2.3）岁。选同期健康体检者30例作为对照组，其中男性13例，女性17例；年龄30～57岁，平均（40.9±2.8）岁。3组患者年龄、性别等基本临床资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法

分别测量3组身高、体重，并计算BMI。清晨空腹由肘静脉采血8 ml，取4 ml静脉血注入含2%乙二胺四乙酸抗凝试管中，以3000 r/min的速度离心15 min，取上层血浆保存在-70℃的冰箱待测，应用ELISA法测定血浆Gas6、Omentin-1水平。另外4 ml血样送检测定血清空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1C）、空腹胰岛素（fasting insulin，FINS）、C肽、甘油三脂（Triglycerides，TG）、 胆 固 醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）及低密度脂蛋白胆固醇（lowdensity lipoprotein cholesterol，LDL-C）。 计 算 稳 态模型胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment of insulin resisitance，HOMA-IR）：FPG（mmol/L）×FINS（mIU/L）/22.5；胰岛素分泌指数（homeostasis model assessment-β，HOMA-β）=（20×FINS）/（FPG－3.5）。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 17.0统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，多组间差异性比较用单因素方差分析，多组间两两比较用SNK-q检验，指标间相互关系采用Spearman相关分析和多元线性逐步回归分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组血浆 Gas6、Omentin-1、HOMA-IR、HOMA-β及其他指标比较

3组血浆Gas6水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。体重正常组血浆Gas6水平与对照组比较，差异有统计学意义（P=0.003），体重正常组血浆Gas6水平与超重肥胖组比较，差异有统计学意义（P=0.001），体重正常组较对照组降低，超重肥胖组较体重正常组降低。3组血浆Omentin-1水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。体重正常组血浆Omentin-1水平与对照组比较，差异有统计学意义（P=0.002），体重正常组血浆Omentin-1水平与超重肥胖组比较，差异有统计学意义（P=0.001），体重正常组较对照组降低，超重肥胖组较体重正常组降低。3组HOMA-IR水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。体重正常组HOMA-IR水平与对照组比较，差异有统计学意义（P=0.001），体重正常组HOMA-IR水平与超重肥胖组比较，差异有统计学意义（P=0.001），体重正常组较对照组升高，超重肥胖组较体重正常组升高。3组HOMA-β水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。体重正常组HOMA-β水平与对照组比较，差异有统计学意义（P=0.001），体重正常组HOMA-β水平与超重肥胖组比较，差异有统计学意义（P=0.006），体重正常组较对照组降低，超重肥胖组较体重正常组降低。见表1。

表1 3组血浆Gas6、Omentin-1、HOMA-IR、HOMA-β水平及其他指标比较 （±s）

表1 3组血浆Gas6、Omentin-1、HOMA-IR、HOMA-β水平及其他指标比较 （±s）

注：1）与对照组比较，P ＜0.05；2）与体重正常组比较，P ＜0.05。

组别 BMI/（kg/m2） TG/（mmol/L） TC/（mmol/L） HDL-L/（mmol/L） LDL-L/（mmol/L） FPG/（mmol/L）对照组（n =30） 22.60±0.60 1.09±0.13 4.53±0.41 1.55±0.18 2.74±0.30 5.00±0.30体重正常组（n =50） 23.50±0.301） 2.13±0.291） 5.05±0.361） 1.36±0.221） 3.17±0.381） 9.90±1.301）超重肥胖组（n =40） 28.60±0.501）2） 2.56±0.301）2） 5.28±0.31）2） 1.22±0.251）2） 3.66±0.301）2） 11.10±1.801）2）F值 177.902 28.132 35.629 18.769 65.303 19.277 P值 0.001 0.002 0.004 0.004 0.000 0.004组别 HbA1c/% FINS/（mU/L） Gas6/（ng/ml） Omentin-1/（pg/ml） HOMA-IR HOMA-β对照组（n =30） 4.97±0.33 4.94±0.81 9.83±3.82 431.27±22.36 1.29±0.95 65.1±12.9体重正常组（n =50） 8.90±0.941） 9.08±0.341） 7.32±1.081） 312.69±20.161） 3.82±1.361） 35.6±10.51）超重肥胖组（n =40） 9.43±0.921）2） 12.82±2.141）2） 3.79±0.821）2） 108.13±13.291）2） 5.27±1.861）2） 29.6±6.71）2）F值 29.220 37.673 58.030 430.316 24.219 12.882 P值 0.000 0.004 0.002 0.003 0.000 0.004

2.2 血浆Gas6、Omentin-1水平与其他指标的相关性分析

血浆Gas6水平与BMI、TG、TC、LDL-C、FPG、FINS、HbA1c及 HOMA-IR 呈 负 相 关（r=-0.832、-0.769、-0.532、-0.682、-0.620、-0.819、-0.631 和-0.781，均P=0.000），与HDL-C、HOMA-β呈正相关（r=0.458和0.342，均P=0.000）。血浆Omentin-1水平与BMI、TG、TC、LDL-C、FPG、FINS、HbA1c及HOMA-IR呈负相关（r=-0.851、-0.758、-0.513、-0.603、-0.687、-0.851、-0.680 和 -0.832， 均P=0.000），与HDL-C、HOMA-β呈正相关（r=0.522和 0.419，均P=0.000）。

2.3 血浆Gas6、Omentin-1与其他指标的多元逐步回归分析

以血浆Gas6水平为应变量，BMI、TG、TC、HDL-C、LDL-C、FPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR及血浆Omentin-1为自变量，进行多元线性逐步回归分析，进入回归方程的因素为Omentin-1，由此可见Omentin-1是Gas6的影响因素。见表2。

以血浆Omentin-1水平为应变量，BMI、TG、TC、HDL-C、LDL-C、FPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR及血浆Gas6为自变量，进行多元线性逐步回归分析，进入回归方程的因素为BMI、TG、LDL-C、HbA1c、HOMA-IR 及 Gas6。 由 此 可 见 BMI、TG、LDL-C、HbA1c、HOMA-IR及Gas6是血浆Omentin-1的影响因素。见表3。

表2 血浆Gas6与其他指标的多元线性逐步回归分析参数

表3 血浆Omentin-1与其他指标的多元线性逐步回归分析参数

3 讨论

IR和肥胖是T2DM的主要发病因素，肥胖是IR与T2DM的高危险因子，与T2DM的发病密切相关。脂肪组织是产生IR的始发部位，骨骼肌则是T2DM胰岛素抵抗发生的主要部位。Gas6的受体Axl大量表达于骨骼肌和脂肪组织，其与胰岛素受体均为受体酪氨酸激酶家族成员，且都能激活胞质内磷脂酰肌醇3-激酶和AKT等蛋白。Gas6与促进骨骼肌细胞葡萄糖转运蛋白4的活化或转位有着紧密联系，参与胰岛素调节机体葡萄糖代谢过程。研究推测可能通过改变Gas6/AM系统的活性和（或）表达来改变葡萄糖耐量、胰岛素敏感性，从而参与T2DM的发生、发展[3-4]。

目前认为，T2DM的发生与慢性炎症反应有关，Gas6/Axl系统可通过SOCS-1通路抑制促炎症细胞因子产生，抑制炎症反应，因此成为T2DM的保护因子。研究发现T2DM患者血浆Gas6含量低于糖耐量正常人群，且血浆Gas6水平与空腹血糖、肿瘤坏死因子α、白介素-6以及细胞黏附分子1的浓度呈负相关，而在正常人群中，血浆Gas6浓度高者罹患T2DM的风险减弱[5-6]。Gas6/Axl系统与脂肪沉积有关，肥胖人群的皮下脂肪组织中Axl水平高于正常人群，阻断Gas6/Axl信号通路在一定程度上能够增加脂肪的沉积[7]。有报道称血浆Gas6水平与超重或肥胖青少年的肥胖、炎症和IR的程度相关，且Gas6/Axl系统在儿童肥胖的启动和肥胖并发症中发挥潜在作用[8]。糖尿病初期血清Gas6水平降低，与血糖、炎症反应及内皮功能紊乱指标有关，为糖尿病的独立危险因子[9-10]。本研究发现，在T2DM患者血浆Gas6水平低于正常组，且超重肥胖组低于体重正常组和正常对照组。相关分析显示血浆Gas6水平与BMI、TG、TC、LDL-C、FPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR呈负相关，与HDL-C、HOMA-β呈正相关，与以上研究结果一致。提示T2DM患者血浆Gas6水平与肥胖、IR及糖和脂代谢相关，且随FPG、TG及BMI的升高而降低。因此推断血浆Gas6通过调节糖、脂代谢及抑制炎症反应等途径在T2DM、肥胖及IR的发生机制中发挥重要作用。

Omentin是新近被发现的内脏脂肪组织特异性分泌的脂肪因子，分为Omentin-1和Omentin-2，而Omentin-1是血循环中的主要类型，Omentin-1的血清水平可以反映其基因的表达水平[11]。IR早期可引发大量前炎症细胞因子，产生炎症反应，Omentin能通过抑制C反应蛋白和肿瘤坏死因子α诱导的表皮细胞内的NF-kB的活化来控制炎症反应，但随着炎症细胞反应扩大以及慢性化，Omentin的生物合成受到抑制，Omentin水平降低，炎症细胞因子的释放增强，炎症过程慢性化，从而使IR加重[12]。Omentin可增强胰岛素介导的人类脂肪细胞的葡萄糖转运，而且能够促进人脂肪组织细胞中作为胰岛素受体后信号通路主要分子的丝／苏氨酸蛋白激酶磷酸化，从而改善IR，增强胰岛素敏感性[13]。梁爱霞[14]研究显示网膜素-1通过舒张血管可能在血压异常和糖代谢紊乱中发挥保护作用。糖尿病患者的血清Omentin水平低于糖调节正常者；糖尿病患者和糖调节正常者中的超重或肥胖者的血清Omentin水平均低于非肥胖者[15]。有研究显示肿瘤坏死因子α、HbA1C和TC是Omentin-1的独立影响因素，提示Omentin-1表达受到糖脂代谢、炎症因子的影响[16]。故认为血清Omentin水平与腹型肥胖、IR及脂代谢存在相关性，可能参与构成IR的病理生理基础。因此，Omentin-1与肥胖及T2DM糖、脂代谢密切相关，血清Omentin-1水平的降低，可能是IR、T2DM产生和发病的重要环节。

本研究发现，T2DM患者血浆Omentin-1水平低于正常组，超重肥胖组血浆网膜素-1水平低于体重正常组和对照组。相关分析显示血浆Omentin-1与 BMI、TG、TC、LDL-C、FPG、FINS、HbA1c及HOMA-IR呈负相关，与HDL-C、HOMA-β呈正相关，提示随着BMI、血脂升高，IR加重，Omentin-1水平下降。因此分析，Omentin-1通过抑制炎症反应、调节糖和脂代谢来参与IR的发生，与T2DM、肥胖及IR相关，与上述研究结果一致。而血浆Omentin-1和Gas6水平呈正相关，推测两者作用机制相似。多元逐步回归分析结果显示Omentin-1和Gas6水平互为影响因素（Y=1.812+Omentin×0.018），BMI、TG、LDL-C、HbA1c及 HOMA-IR是 血 浆 Omentin-1的影响因素（Y=1075.601+Gas6×7.350-BMI×26.842-TG×19.490-LDL×18.472-HbA1C×6.403-HOMAIR×7.471），Gas6和 Omentin-1可 能 参 与 了 IR、T2DM、肥胖的发生与发展，并与炎症反应有关，提示Gas6、Omentin-1可以用作T2DM、IR、肥胖早期的一项预测指标，可为这些疾病的诊断及治疗提供一种新的途径。如能通过有效途径提高Gas6、Omentin-1水平，可增强胰岛素敏感性，开发出新的疾病生物标志物，并有望找到新的药物靶标。

[1]FERNANDEZ-FERNANDEZ L, BELLIDO-MARTIN L, GARCIA DE FRUTOS P, et al. Growth arrest-specific gene 6 (GAS6): an outline of its role in haemostasis andinflammation[J]. Thromb Haemost, 2008, 100: 604-610.

[2]HUNG Y J, LEE C H, CHU N F, et al. Plasma protein growtharrest-specific 6 levels are associated with altered glucosetolerance,inflammation, and endothelial dysfunction[J]. Diabetes Care, 2010,33: 1840-1844.

[3]LEE C H, CHU N F, SHIEH Y S, et al. The growth arrest-specific 6(Gas6) gene polymorphism c. 834 + 7G ＞ A is associated with type 2 diabetes[J]. Diabet Res Clin Pract, 2012, 95(2): 201-206.

[4]HUNG Y J, LEE C H, CHU N F, et al. Plasma protein growth arrest-specific 6 levels are associated with altered glucose tolerance, inflammation, and endothelial dysfunction[J]. Diabet Care,2010; 33(8): 1840-1844.

[5]HUNG Y J, LEE C H, CHU N F, et al. Plasma protein growth arrest-specific 6 levels are associated with altered glucose tolerance, inflammation, and endothelial dysfunction[J]. Diabetes Care, 2010, 33: 1840-1844.

[6]LEE C H, CHU N F, SHIEH Y S, et al. The growth arrest-specific 6(Gas6) genepolymorphism c.834 + 7G＞A is associated with type 2 diabetes[J]. Diabetes ResClin Pract, 2012, 95(2): 201-206.

[7]MUNOZ X, OBACH V, HURTADO B, et al. Association of specific haplotypes of Gas6 gene with stroke[J]. Thromb Haemost,2007, 98: 406-412.

[8]HSIAO F C, LIN Y F, HSIEH P S, et al. Circulating growth arrest-specific 6 protein is associated with adiposity, systemic inflammation,and insulin resistance among overweight and obese adolescents[J]. Clin Endocrinol Metab, 2013, 98(2): E267-E274.

[9]武桂铃, 蒋帅, 李悦, 等. 生长停滞特异基因6概况及其在血管系统中的研究进展[J]. 中华实验外科杂志, 2015, 32(2): 434-435.

[10]庄天微, 乔虹. Gas6、C1q、INS R基因与2型糖尿病相关性的新发现[J]. 中国老年学杂志, 2014, 34(3): 843-844.

[11]DE SOUZA BATISTA C M, YANG R Z, LEE M J, et al. Omentin plasma levels and gene expression are decreased in obesity[J].Diabetes, 2007, 56(6): 1655-1661.

[12]黄瑞, 龙莉娟. 42例原发性高血压患者血浆网膜素-1水平及与血压, 胰岛素抵抗的关系[J]. 重庆医学, 2012, 41(13): 1290-1292.

[13]YANG R Z, LEE M J, HU H, et al. Identification of Omentin as a novel depot-specific adipokine in human adipose tissue:possible role in modulating insulin action[J]. American Journal of Physiology-Endocrinology And Metabolism, 2006, 290(6):E1253-E1261.

[14]梁爱霞. 高血压前期合并糖耐量减低患者血清网膜素-1和高敏C反应蛋白变化的临床研究[J]. 中国现代医学杂志, 2015,25(7): 54-56.

[15]蔡润策, 魏丽, 吴海娅, 等. 肥胖及2型糖尿病患者血清网膜素水平及其相关因素分析[J]. 中华医学杂志, 2008, 88(16):1096-1099.

[16]张洁, 邸阜生. 2型糖尿病合并下肢血管病变患者血浆网膜素-1水平与炎症因子的相关性研究[J]. 中国糖尿病杂志,2015, 23(10): 877-880.

（李科 编辑）

Correlations of serum Gas6 and Omentin-1 with insulin resistance and lipid metabolism in type 2 diabetes patients*

Yu-hong Yang1, Jia-qiu Pan1, Jing-bo Xu2, Xue-jing Yu1, Chao Zhang1
(1. Department of Endocrinology, the First Aff i liated Hospital, Jiamusi University, Jiamusi,Heilongjiang 154003, China; 2. Department of Endocrinology, Jiamusi Central Hospital,Jiamusi, Heilongjiang 154002, China)

ObjectiveTo investigate plasma growth arrest-specific 6 (Gas6) and Omentin-1 levels of type 2 diabetes patients and to explore the relationships of plasma Gas6 and Omentin-1 levels with insulin resistance (IR),obesity and lipid metabolism.MethodsThe fasting plasma levels of Omentin-1 and Gas6 were detected by enzymelinked immunosorbent assay (ELISA) in 40 T2DM patients with overweight obesity (BMI ≥ 25 kg/m2), 50 T2DM patients with normal weight and 30 normal controls. Meanwhile, data including fasting insulin (Fins), blood glucose and blood lipids were also obtained. The correlations of plasma Gas6 and Omentin-1 levels with those indicators were analyzed.ResultsCompared with the normal control group, the plasma levels of Gas6 and Omentin-1 were lower in the type 2 diabetes patients (P＜ 0.05). The plasma Gas6 and Omentin-1 levels of the overweight obesity group were significantly lower than those in the normal weight group and the normal control group (P＜ 0.05). The serum Gas6 and Omentin-1 levels were positively correlated with HDL-C (P＜ 0.05), but negatively correlated with HOMA-IR,BMI, TG, TC and LDL-C (P＜ 0.05).ConclusionsThe levels of plasma Gas6 and Omentin-1 are associated with insulin resistance, obesity and lipid metabolism, which may contribute to the pathogenesis of type 2 diabetes.

type 2 diabetes; Gas6; Omentin-1; insulin resistance

R587.24

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.29.015

1005-8982（2017）29-0071-05

2016-04-19

佳木斯大学科学技术校级面上项目（No：S2013-044）

潘佳秋，E-mail：13945463855@139.com